梁贵柏博士

　　对跨国药厂来说，创新药是首选，更优药其次，后继药则是不得已。创新药物一般可占据市场份额的70%～80%。更优药如果在疗效和副作用方面确有优势，一般能够后来居上，占据市场的主要份额。而疗效和副作用大致相仿的后继药，基本上只能有10%～20%的市场份额。所以在大量的资源投入之后，如果不能争其先，就必须求其上。1970年代中后期血管紧张肽转换酶（ACE）抑制剂的研发就是一个很好的例子。
　　血管紧张肽原酶是人类最早发现的蛋白酶，已有一百多年历史。由血管紧张肽原酶和血管紧张肽所构成的生物调控体系（RAAS）一直是基础医学和临床研究的热门领域。长期以来，各大药厂的研究人员一直致力于寻找能干预RAAS调控体系的小分子，通过阻断或促进其中的某个环节而降低血压，建立新的调控平衡。1981年4月，第一个普利类降压药——卡托普利推上了市场，开启了RAAS体系药物研发的新时代。
　　“成也萧何，败也萧何”。一个关键性的巯基（化学基团）给卡托普利带来的对血管紧张肽转化酶的高效抑制，使其占得了普利类药物研发的先机；但是，巯基也给卡托普利带来了与其相关的副作用，给其他药厂后继药的研发留下了可以提高的空间。默沙东的课题组把设计不含巯基的ACE抑制剂作为新的目标，力争研发出同样高效，但是更安全、更少副作用的普利类新药，成为更优专利药。
　　在先导化合物的优化过程中，默沙东的研究团队发现，虽然用羧基（化学基团）直接取代巯基的效果不佳，但羧基和苯乙基的组合效果却很好。1985年，默沙东成功地研发出了第二个在美国被批准使用的ACE抑制剂——依那普利。除了普利类药物共有的轻微副作用（如干咳）外，依那普利即使在高剂量服用时也没有发现白血球降低，皮疹和丧失味觉等卡托普利特有的副作用，达到了预期的目标。
　　尽管比卡托普利晚了四年半，但它很快就在全球范围内超越卡托普利，成为ACE抑制剂降压药的首选。到1988年，依那普利已经成为默沙东制药史上第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”。
　　从依那普利的成功可以看出，要在竞争白热化的新药研发领域取得成功，除了要有敏锐前瞻的眼光，能够从基础医学研究的最新进展里发现可以用药的靶标，还必须知己知彼，善于从竞争者已知的临床试验新药，或者已经批准上市的专利药里找到提高和优化的空间，争取后来居上。
　　依那普利的成功并不是高血压药物研发的终点。仅靠抑制ACE的活性，仍然不能有效地治疗各种不同类型的严重高血压患者。默沙东在继续深入研究RAAS血压调控体系的过程中，又相继研发出了新一代降压药科素亚与海捷亚。科素亚是血管紧张肽-II受体的拮抗剂，在RAAS血压调控体系中，是依那普利下游的靶标，降压的机制更直接，效果更显著。海捷亚则是科素亚与利尿型降压药氢氯噻嗪的复方制剂，双管齐下，效果更佳。——摘自《新药研发的故事》

（责任编辑：秋彤）