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新化合物可克服突变耐药

来源：中国医药报时间：2013-05-14 14:13:12 热度：735 

　　本报广东讯记者白毅报道中国科学院广州生物院丁克博士带领团队经过近4年的技术攻关，成功设计和合成了芳基炔类和三氮唑苯甲酰胺两类Bcr-Abl小分子抑制剂。
　　Bcr-Abl小分子抑制剂伊马替尼（Imatinib）已在临床治疗慢性粒细胞性白血病（CML）等疾病获得巨大成功。但由Bcr-Abl突变诱发的临床耐药已成为当今肿瘤医学的重要问题。二代药物尼洛替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）仅能克服部分基因突变引起的耐药，而对Bcr-Abl T315I这一发生率最高的耐药突变无效。2012年12月，克服Bcr-Abl T315I耐药的Ponatinib被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，但其对Bcr-Abl E255K/V等P-Loop区突变效果不佳。
　　丁克等研究发现，芳基炔类和三氮唑苯甲酰胺两类化合物在多种激酶、细胞和动物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突变诱发的耐药问题。其中，化合物GZD824可以抑制Bcr-Abl WT及Bcr-Abl T315I等耐药突变体的激酶活性，并对P-loop区突变(E255K/V)等有效，在多种细胞和动物模型中表现出优异的抗肿瘤活性：针对K562、Ku812等CML肿瘤细胞的IC50为0.2～10nM；针对携带Bcr-AblT315I突变体的Ba/F3细胞的IC50约为7nM；在1.0～20.0毫克/千克/天的口服剂量下完全抑制肿瘤生长；且具有较好的安全性指标及优异的药代动力学性质：大鼠口服生物利用度约为48.7%；体内半衰期T1/2约为8～10小时。
　　目前，GZD824已被确定为候选药物，正在进行规范的临床前评价。

（责任编辑：秋彤）

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