西达苯胺成为全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。

本报记者 张盖伦

    原创新药研发，一个处处壁垒的闯关游戏。参与期间的“玩家”常常提心吊胆。投入大，周期长，“百死一生”。
    但是，深圳微芯生物科技公司闯关成功了。
    近日，微芯生物举行国家863及“重大新药创制”专项成果西达苯胺上市新闻发布。这一产品不仅填补了我国T细胞淋巴瘤治疗药物的空白，成为全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，而且还是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。
    这个于2001年由留美归国博士团队创立的企业，已经在肿瘤、糖尿病/代谢疾病、免疫性疾病领域建立了多个从实验室到临床及产业化阶段的原创新药产品线。但是从某种意义上来说，它的成功，难以复制。
    微芯生物总裁鲁先平还记得，2007年，有媒体给针对微芯生物的报道取名叫小概率的微芯。以新药研发为使命的生物医药企业，活下来并且能活得好，怎么就成了小概率？
    不要“me-too”要“me-new”
    从2002年成立伊始，微芯生物就设定了明确的目标：以自主知识产权为核心竞争力，开发针对重大疾病、有全球专利保护和临床效果独特的创新小分子药物。
    这确实算得上“艺高人胆大”。当时，在国内几乎看不到做创新药的公司。中国绝大多数制药企业，还在生产仿制药或者避开已上市药物专利保护开发类似结构和作用机制药物，具有与原研药可能相近的临床疗效。它的开发风险和投入相对小，但是竞争激烈。“me-too”“me-better”就是对国内并不创新的“创新药”略带揶揄的说法。
    “仿制很内行，创新差得远”。据《中国证券报》2011年报道，过去60多年来，中国创制并得到全世界承认的新药只有青蒿素和三氧化二砷两种，国内药企在研发上财力物力的投入与国外企业差距明显，只是生物医药产业中的配角。
    已经在美国从事多年新药研发工作的鲁先平，为了降低药物开发风险，决定先在国内开发一个基于化学基因组学技术的系统平台，用于评价筛选有潜力的治疗性药物。该平台发挥着“瞭望塔”的作用，具有提前预判的功能，以确保在药物研发早期团队能做出合理决定。而开发的难度在于，该平台需要整合包括计算机辅助药物设计、药物及组合化学、高通量高内涵药物筛选、化学基因组学基因表达谱研究、生物信息学和化学信息学数据挖掘等多项技术，花掉了鲁先平和其研发团队2年的时间。
    鲁先平很庆幸，这支创业团队集结了一批有能力有理想的人。从不同领域的科学研究到技术开发，创业团队在技能上形成互补，贡献智慧，发挥所长，把一个以十年计的目标一点点变成现实。“这样的团队可遇而不可求。”鲁先平说。
    基因组平台建立后，微芯生物将目标锁定在肿瘤市场。这是一个庞大的市场，也是一个被外资企业占据的市场。当时，我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品。微芯生物团队在肿瘤领域发力，经过无数次反复的循环研究后，最终发现了一种苯酰胺类分子结构——西达本胺。
    这是一个神奇的新分子实体，它具有全新的作用机制。通过独特的表观遗传调控机制发挥作用，对特定区域染色质重塑来实现其靶向抗肿瘤的疗效。
    12年后，在西达本胺的新闻发布会上，国家新药重大创制技术总师、中国工程院院士桑国卫发来了一封贺信，评价其“填补了我国外周T细胞瘤治疗药物的空白，为患者提供有效安全、价格可承受的新机制药物，也为我国生物医药产业的转型升级起到了积极的示范作用。”
    融资难 专利提前进行授权
    除了是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，西达本胺还有一个第一的头衔：中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。
    但说起这一授权，还有点“曲线救国”的意思。
    “新药研发动辄需要数十年时间，但从事原创药研制的企业普遍会遇到‘融资难’问题。”鲁先平感慨，微芯生物算是例外，一些同样从事新药研发的企业，因为“没钱”，挣扎在生死边缘，或者干脆黯然离场。
    深圳微芯算是幸运者。由于恰逢生物芯片概念在国内火热，而正在打造的创新药物早期筛选预测核心技术平台也吸引了多方投资机构，鲁先平团队在2001年初就成功融到了600万美元。
    但是，新药研发，光靠启动资金远远不够。在美国，从新药研发企业成立最终新药上市，由于有适合生物医药行业特点的资本退出机制，每个不同环节都有相应的风险投资公司“接力”。如果研发企业有独特的核心技术或原创新药进入临床Ⅱ期，就可以通过在资本市场上市募集资金，推进临床研究和产品上市。
    但在中国，微芯生物难以找到资本的接力棒，上市遥遥无期。当年，酝酿中的深圳“创业板”计划流产；而若想在中小板上市，必须至少保证最近3个会计年度净利润均为正数且累计超过人民币3000万元，或者最近3个会计年营业收入累计超过人民币3亿元。“我们这种做研发的企业，需要进行大量持续投入，累计利润自然受到影响。”没有漂亮的财务数据，公共资本市场大门对微芯生物关闭。而首次公开发行上市，是风险投资一条重要的退出路径。看不到这条路径，风险投资也不敢贸然出手。
    “资本还是更加青睐互联网这样的创新技术型企业，而不是需要大量投入的研发型企业。”难以觅到投资，微芯生物要给自己造血。鲁先平决定将其正在研发中的西达本胺在中国以外进行专利授权，帮助企业尽快获得资金支持。
    最后的结果看起来皆大欢喜。2006年，微芯生物授予沪亚生物科学国际有限公司肿瘤化合物西达本胺在中国以外地区的国际专利使用权。在国际制药巨头对中国生物技术企业创新能力满怀疑虑的现实下，微芯生物在表观遗传领域的表现为他们争得了筹码。
    不过，同样也有遗憾。鲁先平告诉科技日报记者，全球专利授权应该进行，但是进行的时机也有讲究。如果能在药物研发进入临床阶段后再进行授权，谈判底气会大大增加；而授权如果进行得太早，此时药物研发风险依然较大，授权方能够获得的收益自然要打折扣。
    “但当时的实际情况是，必须先生存下来。”鲁先平坦言。
    创新者希望有一个“大胆往前走”的环境
    在充满重重关卡的原创药研发“游戏”中，微芯生物是高水平玩家，还开了“外挂”。政府科技专项资金雪中送炭，跨国企业使用其核心技术，创业团队本身展现出了较高的稳定性和科学实战水平……种种因素叠加，终于让更多投资方愿意出手。鲁先平表示，如果没有国家政策的引导，风险投资不会一轮接一轮往里砸钱。
    国家重大新药创新科技重大专项技术副总师陈凯先认为，微芯生物西达本胺的成功研发，是在国家创新政策支持下，由风险资本投入海归科学团队联合全国临床专家协同创新的有益探索。
    如今，新药有了，新药研发企业真的能够像国外药企那样，顺利在药物上市之后收回投资，从此走上“人生巅峰”吗？
    西达本胺不可能走高价路线。鲁先平表示，创新科技成果必须为患者服务，在医疗保险体系无法覆盖大多数抗肿瘤药物的现实下，要让药物惠及更多患者，企业必须在利润上做出让步。虽然微芯生物在西达本胺上投入了3亿余元，但是“收回成本”这件事暂时还不是公司重点考虑的目标。
    “患者需要，但是没有相应的经济能力。你能因为这个给他把药停了吗？”西达本胺的计划定价约为国外抗淋巴癌药物价格的1/20到1/10，患者服用西达本胺进行抗癌治疗的费用约为每月2万元。服用6个月后，如果药物有效，公司将进行免费慈善赠药。
    同样开展后续免费用药项目的新药研发企业还有贝达药业，其董事长丁列明接受媒体采访时表示，希望能形成国家、企业和个人共同负担的医疗机制，让自主创新药早日纳入国家医保目录，让更多病人受益。
    复旦大学附属肿瘤医院医生李进在江苏恒瑞医药抗癌新药上市发布会上同样指出，应该鼓励国产新药进医保，发挥风向标作用，让中国企业有动力做原创。中研普华研究员蒋欢给科技日报记者提供了一个数据，统计显示新药纳入医保目录后，可直接进入各省药品招标目录参与招标，年销售量提高2—4倍。
    新药研发要继续，原创才是硬道理。鲁先平表示，希望国家能够给创新者提供一个放心大胆往前走的环境，用更健全的医保体系、更多的支持性要素投入，给医药行业注入更多原创动力。
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    奔跑吧，新药研发
    和微芯生物一起成长的，是中国的新药研发市场。
    中研普华研究员蒋欢告诉科技日报记者，目前来讲，中国基本建成创新医药孵化基地，初步建成具有一定规模的专业新药研发队伍，生物制药企业的药物研发水平和技术创新能力都在提高。而在新药研发进程中，民营企业是主力军。
    “新药研发的速度全面提升。原创制药企业脱颖而出。2014年，我国有56家企业进入化药1.1类新药的报批，同时24家生物药企业进入新药报批。”蒋欢说。
    如何能有更多企业在新药研发的高端游戏中通关成功，让“小概率”，或者说让“小概率”变成“大概率”？蒋欢认为，政府还是得发挥应有的作用，建议加大政策扶持，重点支持创新型中小企业和生物制药孵化器建设；完善风险投资机制，引导投资机构加大新药研发投资；创新新药研发模式，缩短研发周期或二次开发。同时，还要加快新创药物制度改革；比如设立“国家新兴产业创业投资引导基金”和“生物产业投资基金”，扶持创新型中小企业成长。对新办新药研发企业实施税收优惠政策，鼓励投资机构参与风险投资。

（责任编辑：秋彤）