——神威药业科研项目《中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用》 获国家科技进步二等奖

向 佳

图为神威药业董事长李振江在颁奖现场。

    刚刚庆祝完三十岁生日的神威药业，近日又迎来一件喜事——1月9日，该集团具有核心知识产权的科研项目《中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用》获得2015年国家科技进步二等奖，并在人民大会堂接受表彰。这一在中药注射剂方面获得国家科技奖的科研成果，构建了中药注射剂从源头到生产各个环节直至最终产品的全程跟踪式质量控制体系，将中医药现代化水平带入新的纪元。
    十年磨一剑。对于年轻的神威药业来说，国家科技进步二等奖这一科研成果的取得凝聚了近十年的心血和智慧，而项目的背后，更是神威药业十多年来对于科技创新和质量控制孜孜不倦甚至严格苛求的执着和积累。
    源起：
    中药注射剂信任危机
    从2003年开始，葛根素注射剂事件、鱼腥草注射液、双黄连注射液不良反应事件等接二连三的质量和安全问题把有着60多年历史的中药注射剂推到风口浪尖，这一作为传统中医药理论与现代制药工艺技术相结合的创新产物遭遇信任危机，质量控制成为行业面临的重大课题。
    对于中药注射剂的最大生产企业、每天光清开灵注射剂单品产量超过800万支的神威药业集团来说，这一问题早就引起了他们的关注。
    “为什么容易出现问题，因为中药注射剂的原料药材来源复杂、工艺粗放尚无统一标准、有效成分不明确质量难以监控等，而此前中药注射剂的具体工艺参数根本没有被列入国家标准。”神威药业集团项目办公室主任姜海告诉记者，此前的中药注射剂生产中没有过程控制，一些小型生产企业甚至自动化程度都不高，质量和安全性难以得到保障。
    对此，神威药业的科研团队认为，要构建中药注射剂全面质量控制体系，必须做到原料保障、过程控制、提高检验标准、完善安全评价、改善合理应用五个方面的共同推进，以提升中药注射剂产品质量和临床应用的安全性。
    中药注射剂成分复杂，通常能够做到的单一指标成分控制，却难以保证中药注射剂百余种成分的批间均一性。这限制了中药注射剂生产过程中质量控制的实现，而且由于过程控制的难度高，会导致成品率降低，进而推高生产成品和产品价格。
    因此，上述目标说起来容易，而实现起来至少需要科研团队突破10项关键技术，其中质量控制技术的突破成为“中药注射剂产业化”的关键。
    对此，神威科研团队的思路是：在药材来源上实现原料药材基原控制；在物质基础上开展基于安全性评价的成分控制；通过两化融合技术背景下的产业技术实现过程控制；实施较国家标准更为苛刻的药品质量检测标准；通过组方与循证相结合的持续改进实现合理用药，进而实现面向中药注射剂产业的全面质量控制。
    原料：
    实现最优配比保证药效稳定
    由于中药注射液的原料受天气、环境、采收等因素影响，造成成分含量变化大，从而对各批次产品的药效稳定和安全性等产生影响。这也成为李振江带领的团队在全程质量监控中首先需要解决的问题。
    为了从源头上保证产品质量，神威药业花大力气在全国12个省市建立了板蓝根、金银花、栀子、麦冬、人参、黄芩、黄芪等道地药材GAP基地，考察和研究中药注射剂药材的道地性要求。
    走进神威药业国家认定企业技术中心一层，一个包含中药材真品、劣品、伪品在内的2000多种样本的中药材标本库让人感觉走进了中药材博物馆。据介绍，这些展示的药材品种已覆盖目前已上市中药品种的绝大部分原料药材，如此规模的标本展示厅在全国中药生产企业里并不多见。
    “我们对药材、饮片的形态学特征和传统鉴别方式展开标准化研究，还邀请了河北省中药鉴定专家孙宝惠作为顾问，每周亲自指导检验原料。”神威原辅材料验收主管安立光介绍说，这期间神威定向培养中药材中药饮片高级鉴定师20多名。
    “这些展示出来的真品、劣品、伪品也时时刻刻提醒我们，要守好产品原材料这一源头关口。”安立光说。
    在保证中药产品全程质量监控的源头环节，本项目首次提出一种“原料最优化调配方法”——对原药材进行调配，不改变处方量，可以有效保证多个有效（指标）成分的含量在批次之间稳定均一。从源头上保障最终产品质量的稳定可控。
    这一创新性成果，被“中药注射剂质量标准化高技术产业化示范工程”验收组组长许传国研究员评价为“对保障中药材质量稳定具有划时代意义”。
    目前，该成果已对清开灵注射液的栀子、金银花、板蓝根三味（水提）等药材，以及参麦注射液中的红参（醇提）等药材，进行原药材最优化调配，结果表明，尽管来源于不同产地、不同批次，多个有效（指标）成分含量差异较大，但对于给定的目标含量，按最优化调配软件计算给出的比例进行调配，可保证水提液中多个有效（指标）成分含量上差异小于5%。
    此外，项目通过建立中药指纹图谱平台技术，实现了结合多种质谱联用技术辨识药材中的主要成分；通过重金属及有害元素、农药残留等高于国家标准的严格检测控制，建立了适用于注射剂的、高于国家标准的药材质量内控标准，并首次构建中药注射剂原料药材质量保障体系。
    过程：
    药品质量监控不再滞后于生产
    中药注射剂工艺较为复杂，生产周期较长，常规的分析和测定往往具有一定的滞后性，不能对生产现场进行即时的反馈指导。这是困扰着中药注射剂整个行业的重要难题。
    “产品生产出来了，经过检测才发现存在问题，那么这一批次的产品全部都不能用，一旦出现这样的情况将是极大的浪费。”中药提取车间主任张凤林说。
    对此，神威药业首次尝试构建中药注射剂生产制备全过程近红外在线监控系统。
    “我们将中药注射剂关键工艺装备通过计算机网络、近红外光谱分析技术、指纹图谱技术相结合，实现了近红外远程在线监测与过程控制，摆脱了由于批间差异带来的中药注射剂用药隐患。”张凤林介绍说。
    目前，这项技术已经成功应用于清开灵注射液水提过程、参麦注射液的醇提过程，舒血宁注射液的柱层析分离过程等中药注射剂生产实践，生产操作人员及检测人员可以实时监控产品质量。
    “现在，在生产过程中，我就能实时监控对照生产过程中的这个清开灵注射液和标准对照的指纹图谱，通过42个关键控制点，1000多个控制指标，我们可以清楚地知道这批产品质量是否符合国家标准。” 张凤林说，一旦出现问题他们也可以及时发现，避免浪费。
    令人振奋的是，目前项目得出的检测结果反映的是控制体系中与质量直接相关的化学物质的实际状态，与终产品质量直接相关，真正实现了对中药提取、精制工艺过程实时、动态在线质量监控和反馈，解决了仪器分析和指纹图谱质量控制滞后于生产的难题。
    “这项技术属于中药化学、仪器分析技术与信息技术相结合的跨学科创新，也有力地推动了医药工业的‘两化融合’。”神威药业集团副总裁陈钟说。
    近红外在线监控系统使得中药注射剂生产工艺依靠物质成分控制，从而替代了传统物理参数控制；实现了工艺过程中实施成分含量检测，也就是真正意义上的过程控制；使得成分变化能够实时反馈，避免了传统检验的滞后性。
    同时，这项技术也为进一步提高中药生产过程质量控制水平、促进产品质量稳定均一提供了有益参考，对中药注射液生产行业发展具有良好示范效应。
    目前该项目已通过国家发改委高技术产业化示范工程专家组验收，被认定为“中药注射液质量标准化示范工程”，并获得2012年河北省科技进步一等奖。
    突破
    全面质量监控开创行业之先
    除了原料和生产过程控制上实现的技术创新和突破，神威药业的全面质量控制项目还构建了首个用于中药注射剂安全性评价的技术平台。
    平台创建了中药注射剂专属的过敏、类过敏成分体外筛选技术体系，以及试验模型的建立和评价体系，能够实现对中药注射剂中可能的致敏成分的色谱定位，并建立祛除注射剂中致敏原的工艺方法，提升了产品本身的临床安全性。
    构建中药注射剂安全性评价创新技术平台，基于中药注射剂安全性再评价研究全面优化中药注射剂质量。“我们以生物效应为导向，化学物质基础为对照，实施工艺改进和二次开发。”陈钟说。
    早在2006年，神威药业集团董事长李振江就提出并开展清开灵注射液等多个品种的二次开发。2010年，神威全面启动中药注射剂安全性再评价。2012年，李振江提出“全面质量控制体系”并引入循证医学理念，推进技术的持续改进。
    “值得一提的是，我们的成果首次采用现代化科学语言基本阐明了中药注射剂药效物质基础，作用机制及复方配伍的科学性，支撑临床合理用药，构建了中医药物质组学与系统生物学研究体系。”陈钟说。
    2004年，神威药业与清华大学合作开展中药注射剂作用机理研究。这不仅是首次以现代基础医学研究的方式阐明了中药注射剂药效物质基础、作用机制及复方配伍的科学性，而且构建了基于整体观的中药注射剂现代基础研究体系，为中药注射剂临床合理用药以及全面质量控制的可持续改进提供了理论依据。
    据介绍，目前这一科研成果已应用在神威生产的清开灵、舒血宁和参麦注射液等中药大品种上，由安全性、稳定性的提高拉动产品销售量和利润快速上升。
    “清开灵、舒血宁及参麦注射液，目前已在全国31个省市的3500多家医院使用，每年可以让1.6亿人次的患者受益。”李振江说，光这三个中药注射剂产品累计新增产值超过16亿元，新增利润7亿元以上。
    中国科学院院士、中国中医科学院院长张伯礼对项目给予了很高评价，他认为，项目针对中药注射剂产业存在的关键问题, 构建了科学合理的中药注射剂原料药材质量保障体系, “全面质量控制技术水平和先进理念代表了国内领先水平,产生了示范效应。”
    创新：
    努力源自对质量的极致追求
    走进神威，点滴细节告诉你，获得这样的开创和引领行业之先的科研成就并非偶然，甚至可以称得上是一种必然。
    神威的严格管理远近闻名。从最简单的走路说起，神威要求员工走路必须遵守规矩，以标线为指示，不得踩黄线，违者重罚。“连路都走不好，如何对产品负责？”这是神威的管理理念。约束之下出成效，神威员工上下班时“两人成行三人成列”，令人折服。
    而这仅仅是神威通过严格规范提升产品质量的小小缩影。
    在神威，上千条奖惩措施渗透到每一个生产环节和职工细小的生产行为，如留指甲进生产车间罚款100元，值夜班打瞌睡罚款600元，这样的惩罚措施每半年增补一次，因此该公司的《质量考核标准》越积越厚。
    李振江常常提醒他的员工们，药品只有合格和不合格，而在神威，绝对不允许出现不合格的产品。早在上世纪90年代末，李振江就提出“一支药两条命”的质量理念：一条是消费者的生命，一条是企业的生命，神威要对消费者的生命、对企业的生命负责。
    在这种思想指导下，神威不断提升产品标准，并制定高于国家标准的内控标准。其中，神威清开灵注射液目前已筛选和鉴定了9类57种物质成分，建立的指纹图谱已收载于《中国药典》，其自原料药材至成品中有30项企业内控标准高于国家标准。
    李振江曾说过，他最害怕的事就是产品出问题。他自己就像铁路上的巡道工一样，周而复始、一丝不苟地对企业经营上的每一颗螺丝钉进行检查。
    几年前，药材市场上板蓝根的价格不断上涨，即使明明已经超过企业生产能够负担的成本价格，却仍有一些中药企业不断购买、生产相关药物。对此，神威药业负责采购的总监周明霞有些迷茫。
    “成本9块钱的时候，我就发现根本生产不起了，为什么价格涨到30多元还有人不停在收购？”周明霞知道，除非掺入一些低价、劣质的板蓝根原料，否则成本支出早已超标。对此，李振江说：“我们宁可不生产，也不得掺杂使假降低产品质量！”
    神威对于质量的严格要求不仅提升着自身产品质量，同时也倒逼着企业的供应商不断提升质量。
    小校是神威质控部标化室的工作人员，一次，江苏某厂家一批安平质检不合格，小校按照规定出具了质量检验不合格报告。当晚，这家企业的业务员找到小校家中，把一个装有500元现金的信封不由分说地塞到小校手里，请求他修改检验报告。但小校断然拒绝了，第二天把信封原封不动地交给了部门经理。
    “这样的事情还有很多。因为保证产品质量是神威不可触犯的天条之一。要严格控制我们自己产品的质量，首先必须得让供应商的产品质量达到我们的高要求。在这方面没有任何商量余地。”神威药业副总裁王钦礼说。
    革新：
    中药现代化是不变的目标
    作为进入神威药业的第一名大学生、现任集团质量审计总监李军山，可谓见证了神威在技术上的每一次革新。
    “1988年我刚来到神威的时候，化验室只有50~60平方米大，工作人员只有不到10人，最值钱的东西就是一个木质的分析天平。” 李军山说。
    20多年之后，神威药业光检测设备的投入就上亿元，而且都是国际顶级设备，检测人员多达200余人。
    对自己甚至有些抠门的李振江，在科技上的投入可以用“挥金如土”来形容。在他看来，企业要取得长远发展，必须在科技上取得领先地位。
    “我们用先进的技术设备代替人工作业，从而减少人为误差，降低劳动量，提高工作效率。”李振江说。
    早在1998年，神威先后投资4500万元，兴建了国内最先进、规模最大的软胶囊大楼，新增10条软胶囊生产线、引进了进口软胶囊全自动包装线，大大提升了生产效率，使神威软胶囊产销量跃居全国第一。
    同年，李振江到日本考察时看到了日本企业中药提取实现了自动化控制，于是提出了实现中药提取全程自动化控制的想法。
    “当时我们走遍大江南北，不要说国内中药企业还没有一家，有的就连听都没有听说过！”李军山说。
    经过不懈走访，在哈尔滨找到中船重工一家专门制造大型舰船主动力的研究所，对方虽然也没有听过、见过，但表示愿意与神威一起探索中药现代化、自动化。
    于是，李振江派出公司技术人员，由企业方出方案思路，厂家做设计，从中药洗、切片、提取，溶媒加入、到最后的萃取包括其中压力、温度等进行设计开发，将全国各类先进技术设备引入整个自动化生产线中。经过近一年的设计研究、反复修改，国内第一套中药提取自动控制系统在神威投入使用，这套系统的投入使用，实现了中药提取的自动化、数据化、标准化、信息化管理，极大地提高了工作效率，保证了产品质量，被国家发改委授予“中药制剂先进工艺单元集成及生产过程自动控制高技术产业化示范工程”。
    “当时的人工成本很低，也有人质疑为什么花这么多力气和金钱去搞自动化。”李军山回忆说，当时李振江不是仅仅看眼前的利益，更是着眼于企业发展的未来。
    对于先进技术的引进，李振江从未满足于现状，而是不断地创新、再创新。“神威科技创新主要是两方面，一个是产业上的创新，一个是新产品上的创新。在产业化方面，企业不惜重金，近10年来，已投入近10亿的资金进行产业化创新。”李振江说。
    “拿清开灵注射液来说，现在这个产品的市场占有率达到了80%以上，而这个产品的创新在10多年前就开始了。我们通过现代化的管理手段，先进的生产检验设备，致力于把技术、质量提上去。在这个产品的投入，企业累计达到了7～8个亿。”李振江说。
    除了质量上的控制，李振江积极响应国家号召，投入巨资，主动开展清开灵注射液、参麦注射液、滑膜炎颗粒、五福心脑清软胶囊、降脂通络软胶囊等多个产品的上市后再评价及循证医学研究，通过这些实践工作，使神威的产品在市场中获得了医药工作者和患者的一致好评。
    如今，在大家眼里，“神威”两个字就代表着“品质”和“信赖”。

（责任编辑：秋彤）