本报记者 李阳和

　　分子靶向药物是近年来肿瘤治疗领域的研究热点，随着一些“重磅炸弹”的问世，类似的药物也相继出现。但是这些药与化学药领域的仿制药是一个概念吗？能采取同样的管理方式吗？在日前举行的罗氏乳腺癌高峰论坛上，中国医科大学附属一院乳腺外科主任金锋教授表示，生物类似药不能等同于仿制药，生物药的特性决定了他们必然会存在差异。
　　生物类似药与原研药有关键差异
　　金峰介绍，生物药物是通过生物技术（重组DNA技术）或使用生物体（即生物合成）制得的药物。目前生物制品从药品研发注册角度可分为原研药、生物类似药和非可比生物药（NCB）。
　　其中，原研药属于创新药物，是由国家药品监管部门通过完整注册流程审核批准的用于治疗特定疾病的药品，批准的适应证都基于完整广泛的质量、疗效和安全性数据。生物类似药是指经过与原研药在质量、疗效、安全性方面的头对头研究，证实两者在非活性成分上有轻微差异，但其质量、安全和疗效与已获批的原研药相似，并已通过了FDA、EMA或当地生物类似药法规或指南的认定的生物制品。而非可比生物药是基于简化材料和按原研生物制品“仿制品”批准的生物制品，非可比生物药不是生物类似药，因为其批准不是基于与已批准的原研药的比较试验，因此从科学角度看，不能视为与原研生物制品具有相同的性质，或者说在质量、安全性和有效性方面与原研药具有相似性。
　　在金峰看来，生物制品如此分类的意义在于，原研药与生物类似药或非可比生物药存在关键差异，会导致免疫源性的不同。“这是生物制品中需要高度关注的问题。”他解释说，所有生物制品都存在免疫原性，这是人体在使用生物制品后产生的抗体反应。如果非可比生物药没有与原研药进行充分设计的、头对头的质量、临床前和临床比较研究，则意味着其安全性和有效性没有被证明与原研药相似。免疫原性差异可能会造成药代动力学改变，增强或降低生物活性；还可能产生中和抗体，导致药物丧失生物活性，或抑制所有同类产品的疗效；甚至发生严重的不良反应，产生全身免疫反应，如过敏反应、血清疾病或导致严重的并发症。
　　复杂性决定了难有仿制品
　　“在过去二三十年里，中国出现大量仿制药，效果也还可以。但是就生物制品而言，由于其复杂性，决定了生物制品难以有一模一样的仿制品。”金峰说。
　　他分析生物制品难以复制的原因在于：
　　首先，生物制品复杂的分子结构无法被精确仿制。生物制品属于蛋白质，具有独特的多维结构。蛋白质的功能和特性与其特定的空间构象密切相关，构象发生变化，其功能活性也随之改变。
　　其次，底物的特殊性也是生物制品难以被仿制的一大原因。所谓底物，即为参与生化反应的物质，可为化学元素、分子或化合物，经酶作用可形成产物。生物制品的底物是根据活的有机体，如动物细胞、酵母菌、植物细胞、细菌、病毒等培养生产而获得，无法从市场购买获得。
　　此外，生物制品的生产过程极其复杂，需要对原材料、环境、设备等各个生产环节严格把控。生物制品的生产，首先是培养寄主细胞，通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库，之后通过复杂的转录和修饰生产合适的蛋白质，再经多次纯化和分析，最终才能获得配方成型的药物。每个生产步骤细微的变化都会显著改变蛋白质混合物的组成，从而改变最终药物的性质，并对安全性、疗效以及免疫原性产生临床影响。
　　“生物制品生产工艺复杂，工艺即产品！”金峰教授强调说。也是基于这种认识，他认为，生物制品中的生物类似药与原研药相比，其实就是一个新产品，不但疗效和安全性上有差异，而且适应证也不完全一样。而非可比生物药与原研药，就更没有可比性。
　　生物类似药应视为新药管理
　　目前，全球各大药物监管机构都明确规定了新上市生物制品的风险管理措施，以能确保这些生物制品的质量、有效性和安全性。金峰介绍，针对生物制品的管理，FDA、EMA和WHO规定：由于新上市生物制品在临床试验阶段或上市前免疫原性的数据有限，因而必须在上市后进一步跟踪、检测其免疫原性，以规避可能存在的巨大潜在风险；生物制品应用时应使用商品名；生物制品临床不可外推适应证；生物类似药与原研药不得替换使用，否则视为治疗方案的改变。
　　由此可见，国外对生物类似药有着严格的监管准则，即视为新药，与原研药严格区分。我国尚无生物类似药的监管准则出台，所以参考国外相关法规或指南。而非可比生物药，在美国、 加拿大、欧洲或日本等监管严格的国家和地区没有相对应批准的产品。
　　“对市场上的生物制品，我们应按照指南加以区分，避免混淆。”金峰举例说，目前，我国乳腺癌治疗领域的生物制品只有赫赛汀，尚未出现赫赛汀的生物类似药，一些与其类似药物没有经过头对头的临床试验，而只能归类为非可比生物药。
　　赫赛汀作为生物制品中的代表性药物，是全球第一个也是目前仅有的一个覆盖早期、晚期全面适应证的抗HER2阳性乳腺癌治疗药物。2013版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》明确指出：赫赛汀辅助治疗HER2阳性EBC，可明显降低复发和死亡，推荐的用药周期为1年；HER2阳性晚期复发转移性乳腺癌，优选治疗应该是含赫赛汀为基础的治疗。
　　“HER2阳性乳腺癌患者大概占乳腺癌患者的20%左右。赫赛汀对于控制HER2靶点非常有效，能使乳腺癌患者的死亡率减少一半左右，而且对患者的近期生存和晚期生存效果都不错。”金峰教授表示，“由于赫赛汀疗效确切，且安全、低毒，早用比晚用好，晚用比不用好，即使转移复发之后，也可以继续使用。”
　　据悉，赫赛汀自1985年研发成功以来，在20余年的时间里已在全球超过150个国家获准应用，全球超过150万HER2 阳性乳腺癌患者从赫赛汀治疗中获益，在中国，也有3万多HER2 阳性乳腺癌患者从赫赛汀治疗中获益。

（责任编辑：秋彤）