□ 编译  李  勇

配图/董笑非

　　许多分析师认为，未来几年生物仿制药（生物类似物）市场将会呈现急剧扩容之势。不过，这种增长在很大程度是基于这样的事实：随着多款“重磅炸弹”级单克隆抗体（以下简称单抗）生物制品专利到期，如英夫利昔单抗（类克，强生），曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏）和阿达木单抗（修美乐，雅培）等。许多单抗生物类似物有望在未来几年内获得批准上市。欧洲药品管理局（EMA）在2013年批准第一个单抗生物类似物——Celltrion公司和Hospira公司开发的英利昔单抗（Remsima/Inflectra）。而在新兴市场，随着监管部门批准生物类似物的途径越来越清晰，单抗生物类似物将会获得更多的发展机会。
　　麦肯锡公司估计，在现今开发的生物类似物中，40%是单抗。该公司2012年3月的统计数据显示，正在开发的单抗生物类似物为73款，其中59款处于临床前研究阶段，5款处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究阶段，9款处于Ⅲ期临床研究阶段。至少有20家公司在开发曲妥珠单抗生物类似物。麦肯锡公司瑞士分公司董事豪尔赫·桑托斯·席尔瓦也表示：“目前获得批准的生物类似物的类别和数量都相对较少。单抗占据生物制品较大比例，而到2020年，数款年销售额超过50亿美元的单抗类原研药物的专利到期，这给单抗生物类似物的开发带来了极大的机遇。”
　　开发面临复杂挑战
　　目前，一些蛋白质生物类似物已通过EMA批准上市，如红细胞生成素、非格司亭、生长激素和促卵泡素α。而单抗更复杂，难以充分证明其生物相似性。
　　单抗的这种复杂性，决定了其生产需要更复杂的工艺，其中糖结构很重要，可以影响药物的药效。豪尔赫·桑托斯·席尔瓦称：“单抗生物类似物需要企业具有非常强大的创新能力，包括以最先进的分析技术来确定产品的初级和高级结构，选择合适的动物模型，具备仿真工具和现代化的设备、技术，针对合适的研究终点和通过尽可能少的患者尽快设计适当的临床试验。”
　　由于具有这样广泛的要求，很多公司不具备单抗生物类似物开发的能力，只能通过合作伙伴，集合各自的优势进行开发。已建立合作伙伴关系的公司包括：美国Hospira公司和韩国Celltrion公司，默克雪兰诺和印度雷迪博士实验室，三星和默沙东与Biogen公司，安进和阿特维斯或日本第一三共制药，百特和Coherus公司。
　　此外，较为复杂的生物类似物的开发成本相当高，包括建设符合GMP规范的哺乳动物细胞培养设备，一支高学历、经验丰富的员工队伍等。
　　监管政策逐步明朗
　　单抗生物类似物开发的最大挑战，就是要满足世界上不同国家/的需要，尤其困难的是各国不同的审批过程缺乏透明度。欧洲无疑在相关审批方面取得了领导者角色，自2006年以来，欧洲已建立了初具规模的生物类似物审批途径。在2012年，EMA还发布了最终的指导原则——《单抗生物类似物的非临床和临床要求》，包括药理毒理学、药代动力学信息，疗效和安全性研究。在2013年，该机构还发布了生物类似物与参比制剂比较的概念文件草案；相关指导原则对临床和非临床的要求也进行了更新和调整，以便申请者在新兴市场开展临床试验时采用。
　　相比之下，美国设立的生物类似物政策落后于欧洲。虽然美国自2010年3月开始采取相应措施，但缺乏具体的指导原则，这对于生物类似物制造商来说，其药物开发充满了不确定性。这种不确定性在2012年有所缓解，当年美国食品药品管理局（FDA）发布了如何证明生物相似性以及可以用来评估生物相似性的数据的指导文件草案，同时还建议开发者在开发过程中与FDA合作。美国对品牌产品生物类似物的更多指导原则也非常令人期待。在2013年，FDA推出了生物类似物用户收费方案。在该指导文件中，FDA强调该机构和生物类似物制造商之间的相互作用，并指出每种产品将根据具体情况逐案进行评估。另外，制药公司也面临着可能执行的对生物类似物替代品牌药的州级法规，如最近在美国加州就出台了相关政策。
　　在亚太地区，日本已发布了针对生物类似物的监管政策，而且几款产品已在日本获得批准上市。韩国也推出了类似的批准政策。2013年，澳大利亚治疗物品管理局也发布了生物类似物审批的指导原则。
　　很多新兴市场国家都在积极为生物类似物的批准发布相关政策。而巴西、墨西哥、委内瑞拉、哥伦比亚和印度现在至少已经发布了生物类似物审批的草案。俄罗斯也正在制定相关审批途径，亚洲和非洲多个国家也在采取相应措施。在我国，国家食品药品监管总局（CFDA）也已开始对生物类似物审批程序进行讨论。
　　不同国家的生物类似物审批途径各不相同。在发达国家，其审批往往是非常严格的。生物类似物开发者需要规划临床试验和开发流程，以满足每个不同国家种严格的规定。部分生物类似物开发者已经开始仔细研究相关国家的指导原则，根据各种要求制定单抗生物类似物发展战略的细节。
　　由于生物类似物具有独特的性质，监管决定确实需要逐项地做出。每项评估必须是具体针对特定公司的创新产品和生物类似物产品，并考虑每项申请的特点，以及与其他申请的关联性。总体判断生物相似性是至关重要的，生物类似物的申请者需要证明产品差异对质量、安全性或疗效有无临床意义的影响。
　　未来前景可期
　　单抗在新兴市场渗透率是有限的，这主要因为其成本高。因此，在这些国家中推出市场规模较大的单抗生物类似物将会获得巨大机遇。在审批途径较为宽松或目前正在制定相关政策的发展中国家（如巴西和印度），跨国公司都在寻求推出单抗生物类似物。单抗生物类似物可以相对快速地在这些新兴市场推出，而企业也能获得市场经验以及可用于发达国家市场审批过程中所需要的数据。跨国公司更倾向于与当地制药或生物技术公司建立合作伙伴关系，以便于进入新兴市场。
　　欧盟去年9月批准英利昔单抗生物类似物，这对未来单抗生物类似物的批准具有重要里程碑意义——不仅因为其是在发达市场获得批准的第一个单抗生物类似物，而且还因为该批准包括所有与原研产品相同的自身免疫性疾病适应证，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎和银屑病。该生物类似物的开发，不仅明显节省了成本和时间，更重要的是将对患者的治疗产生深远的影响。
　　需要指出的是，单抗生物类似物获得批准并不能保证其最终取得成功。生物类似物制造商必须首先让医生、药剂师和患者相信，使用单抗生物类似物是安全和有效的。而进行产品上市后的教育，需要提高企业的营销力度。此外，还需要政府的大力支持，鼓励单抗生物类似物的开发。当然，生物类似物制造商也要提供大量的临床数据以获得广泛认可。
　　分析人士预计，未来几年，在发达国家和新兴市场将会有多款单抗生物类似物被批准上市，如果这些产品能够被接受，将会有助于生物类似物市场的快速成长。

（责任编辑：秋彤）