本报记者 薛 原

图为康弘工作人员正在进行无菌罐装操作。

图为成都康弘生物科技有限公司厂区。

　　8年征程，时间都去哪儿了
　　今年2月在美国迈阿密州举行的第11届新生血管年会上，成都康弘药业集团股份有限公司研发生产的治疗湿性年龄相关性黄斑变性新药康柏西普（商品名为朗沐），举行了国际上市会。在国际权威的学术会议上举行上市会，这对于中国研发的新药并不多见。
　　随着很多国家的社会老龄化问题日益严重，湿性年龄相关性黄斑变性的发病率也在逐年上升，成为临床上致盲率最高的眼底疾病。但是，这样的一种疾病在2006年之前还处于无药可治的境况，如何能够找到更加方便、有效，且价格可承受的药物？是医生们最关注的事。
　　300多位眼底病专家认真聆听了中国专家的报告，并对康柏西普的临床效果寄予厚望。令他们更为惊讶的是，在新药研发经验并不丰富的中国，竟能完成如此高水平的临床试验，使得朗沐更加值得期待。
　　在近日举行的2014中国眼底病论坛上，康弘的展区中循环播放着歌曲《时间都去哪儿了》，从2006年康柏西普的研究启动，到2013年11月获得国家食品药品管理总局的批准，整整历时8年。康弘研发人员和很多临床专家的时间都放在了康柏西普的研究和临床试验中。
　　首都医科大学附属北京同仁医院的张风教授给记者讲了一个故事，在康弘的研发团队中有一个女医生，为了康柏西普的研发，一直在推迟怀孕计划。后来在大家的劝说下，她还是在朗沐上市之际生了宝宝。
　　时间都去哪儿了？生儿育女之后满脑子都是孩子哭了笑了。对于专家们来说，研发新药不正如孕育一个生命吗？
　　上海交通大学附属第一人民医院副院长兼眼科主任许迅教授：
　　曾经有一个调查：人类除了死亡，最恐惧什么？结果排在前三位的分别是，恶性肿瘤、艾滋病和双目失明。
　　在眼科疾病中，曾经最棘手的问题是沙眼和白内障，现在随着公众卫生意识的提高，沙眼已经很少见，白内障的手术技术也很成熟，任何阶段的白内障都能得到近乎完美的解决。医学的难点总是聚焦在花钱都解决不了的问题上，在眼科里分别是青光眼、糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。
　　2006年，湿性年龄相关性黄斑变性的治疗有突破性进展，抗新生血管药物诞生，其研发者费拉拉甚至有可能获得诺贝尔奖。在这类药物中，康柏西普的效果尤其出色，从平行研究中可以看出，其视力提高的效果好，且具有很高的安全性。
　　2007年，我在一次会议中得知了康弘在做康柏西普的研究，当时刚刚完成动物实验，即将进入临床试验。虽然他们的研究让临床专家们眼前一亮，但毕竟中国企业缺少新药研发的经验，作为一个医生，对于是否要让自己的患者参与到康柏西普的临床试验中，我还是存有疑虑的。
　　为了证明药物的价值，康弘的研究人员把动物实验的结果拿到美国做了第三方评价，结果非常好。我们也觉得，如果中国真能按照国际规范做出一个具有自主知识产权的Ⅰ类新药，那对中国医药创新是一个极大的刺激和推动。所以，眼底病的专家们形成了一致的决定，要共同努力，帮助康柏西普走下去。
　　2010年，我牵头了该药的3期临床试验，试验证明了在核心治疗期结束后，每3个月用1次药可以达到很好的效果，是目前用药间隔时间最长，且效果相当理想的湿性年龄相关性黄斑变性治疗药物。现在朗沐上市了，作为亲自参与了这个药临床试验的医生，我非常希望朗沐能够尽早用在患者身上。
　　首都医科大学附属北京同仁医院眼科  张风教授：
　　我们多数临床专家都是从2007年开始接触康柏西普(那时叫KH902)，当时康弘公司向我们介绍了研发情况，展示了动物实验的数据。当看到严谨的动物实验数据结果，我就特别高兴地接受了它，并对研发充满信心。因为康柏西普前期研究的动物试验和临床试验的检验标准都是跟国际接轨的。作为一名医生，能够在一生中为民族企业研发有自主知识产权的国家Ⅰ类新药作出一点贡献，这种机会是可遇不可求的。
　　康柏西普的研究起点非常高，之后的临床试验也必须是高水平的，让世界认可我们的研究数据。我们为了保证临床试验和国际接轨，每一个细节都做了充分的考虑。以最简单的查视力为例，康弘都是邀请国外参与过国际多中心研究的培训师，来培训查视力的人员，包括检测专用的视力表摆放是否符合要求？试验所用的视力表亮度够不够，灯管能维持多长时间？会不会因为长时间使用，亮度下降，而影响了检查结果等。此外，入组病人眼底影像结果的读片要送到国际读片中心。整个临床试验的设计，每一步都是非常严谨的，完全可以与国际大药企的多中心研究比美。
　　在研究的过程中，我们充满了感情，像年轻的父母孕育着生命。我们临床专家虽然参与过很多跨国公司的临床试验，但真正参与试验设计的机会还很少。因为以往参与临床研究只是执行国外药厂设计好的方案，理解他们的思路和要求就可以。但是，在康柏西普7年的试验中，每一个临床试验的设计都是我们亲自参与的，很多环节都是全新的尝试和体验。比如在设计病人入组条件时，我们就得研究，多增加一个入组条件，会增加多少影响因素；而增加一个排除标准，会不会让合适的病人流失了，影响入组速度。
　　目前，朗沐注册上市的适应证只有湿性年龄相关性黄斑变性，还有3个适应证的临床试验正在进行中，分别是由高度近视引发的CNV、糖尿病视网膜病变引起的黄斑水肿，以及视网膜静脉阻塞继发的黄斑水肿。到目前为止，试验还都比较顺利。
　　在扩大适应证研究的同时，我们也会建议康弘继续做药品的上市后临床研究。因为临床中各类病人都会使用，上市后研究可以更关注患者使用后的长期效果及不良反应。将来康弘应该把病人长期不加干预的使用情况进行统计和总结。
　　让“中国创造”造福患者
　　中山眼科中心眼底病中心主任吕林：
　　黄斑是人视网膜中最重要的部位，含有丰富的叶黄素，故被称为黄斑。一旦黄斑区出现病变，就会出现严重的视力下降、眼前固定黑影或视物变形等病症，病人最终会丧失视力，是眼疾中最棘手的问题之一。
　　老年黄斑变性（AMD）被医生们俗称为“老黄”，是目前导致50 岁以上人群不可逆性致盲的主要眼病。年龄是其最主要的发病因素，这主要与人体器官功能的衰退有关，而且其发病率还会随着年龄递增，50～59岁的发病率是3.6%～5.5%，60～69岁是6%～11.2%，60岁以后，每增加10岁，发病率就会加倍。
　　目前，在我国，AMD大约影响了400万人，其中接近100万患有严重的AMD。随着我国老龄人口比例不断增加，AMD的发病率还会持续增长。
　　对于AMD的治疗，如果在8年前，大多数医生都只能遗憾地告诉病人：很难。临床上主要依赖光动力疗法和激光等治疗手段稳定病情，但病人已经丧失的视力是无法恢复的，而且容易复发。2006年，有科学家发现黄斑变性患者组织内的血管内皮细胞生长因子（VEGF）含量升高，这个因子对黄斑病的加重起到关键的作用，于是发明了抗VEGF的药物来对抗这种因子，随后抗VEGF疗法就被多个国际临床指南推荐为治疗老年黄斑变性的一线治疗方案，它能够稳定持续地提高患者视力，是目前“老黄”患者最有效的治疗手段。对于一些早期就诊的患者，经过治疗，部分人的视力可以恢复到发病前的水平。
　　由于这类药物是玻璃体腔注射，对医生的资格和操作流程都有非常严格的要求，所以病人一定要选择技术力量强的眼底病手术专科进行治疗。
　　康柏西普的上市使得患者又多了一种抗VEGF药物选择。医生和患者在选择药物的时候标准是一样的，就是药物的效果。药物只要有效就能被患者接受，大家不会在乎是国产还是进口。国产新药被认可需要一个过程，相信朗沐一定能够在中国研发创新中起到排头兵的作用。
　　北京大学人民医院眼科副主任赵明威：
　　黄斑在视网膜中所占的面积虽小,但由于它的位置重要及结构特殊,决定了人的视敏度。老年性黄斑变性有两个特点，中心视力下降和中心视物变形，患者就诊的时候可能以为近视、花眼，这就需要眼科专业的医生判断。
　　以前我们对国产药的印象都是仿制药，而且质量与进口药差距很大。但朗沐不一样，是我国自主研发的，具有独特生物结构的新药。从试验情况看，它相对于现有药物，可能有更好的效果和更长的眼内存留时间。所以，希望民族品牌为我们争光，患者能够早点用上自己的产品。
　　石家庄爱尔眼科医院院长范建国：
　　眼底病在眼科疾病中是比较复杂，难度比较大的专科。原来湿性AMD得了没法治，现在有了治疗方式，患者只要有一定的经济承受能力就可以治疗，治疗需求就多了。
　　爱尔眼科是民营医院，在进药方面相对灵活，我们在密切关注这个药的上市情况，一旦进入市场，我们马上就可以进药。通过对朗沐的了解，我们觉得用起来还是比较放心的。
　　温州医科大学眼视光医院主任医师刘晓玲：
　　我们承担了康柏西普的临床研究工作，切身感受到研究的质量和效果都是非常好的。这次参加国内企业的临床研究，对我来说震动很大，这个药是眼内注射，所以安全性非常重要，康弘能够严格按照国际标准执行和评价，甚至比进口产品更加严格，很不容易。
　　中国眼科发展了这么多年，能够研发出一个疗效确切的专科用药，朗沐能够顺利上市，我很开心。期待康弘能研发出更好的第二代、第三代产品。
　　无锡第二人民医院眼科主任武志峰：
　　我们参加了康柏西普的临床研究，康弘对临床试验的要求一直非常严格，连最基本的查视力验光都要请美国的医生进行培训，检查图像结果直接传到美国威斯康星州的统计中心进行分析。从研发情况看，康弘当初的选择是非常有眼光的，希望下一步能与进口药进行头对头地比较，以进一步证实其治疗优势。同时，通过临床研究扩大其适应证，把市场做大。
　　靶向治疗在眼科的应用是非常成功的。因为药直接打到眼睛里面，而不用进入到全身，所以药物都能得到有效利用。康柏西普一针可以管两三个月，副作用更小。
　　华西医院眼科副主任医师张美霞：
　　我国眼底病的诊断治疗水平发展很快，基本上是与国际同步的。甚至受益于我国丰富的病人资源，医生的诊断水平比国外还要高一些。
　　对于新生血管性眼病，国内的发病率很高，对药物的需求会越来越大。朗沐的诞生不仅对于中国，在世界范围内也是一个振奋人心的消息。我们参加了朗沐所有的临床试验，对它的临床效果、不良反应都非常清楚，所以我们用起来很放心。
　　朗沐刚刚上市，在使用中在严格选择适应证、严格操作流程。在朗沐逐渐被临床接受之后，可以通过一系列临床试验，将其适应证逐步扩大。
　　广州中山眼科医院眼底科副主任医师丁晓燕：
　　朗沐在同类产品中，不仅是价格上有优势，使用方法方面也有优势，进一步降低了患者的经济负担。我参与了这个药的临床试验，这是我接触到的国内新药研发中最正规的临床试验，完全是按照国际高标准做的，因此印象很深刻。
　　在以往的治疗中，患者常常会因为无法承受高额的治疗费用，而不能坚持下来，错过了治疗机会。朗沐的治疗频率下降，有限的钱能得到最好的疗效且能维持更长时间的治疗。
　　当然，朗沐的研究不是人类对抗AMD的终点，还有很多问题没有完全解决，但最起码这个病已经从不能治到能治了，这是一个重要的突破。
　　华西医院眼科副主任医师陆方：
　　AMD在2000年之前还没有有效的治疗方式，只能眼睁睁地看着患者病情恶化。2010年之前，我们还在跟着国外的脚步，引入他们已经成熟的技术和方法。
　　现在我们的研究步伐在加快，康柏西普的上市就是一个很好的范例。当然，随着AMD治疗药物的增加，医生面临的挑战也越来越大。因为抗VEGF治疗的药物用药周期长，用药次数多，且每次治疗间隔时间长，如果第一次药物选择不恰当，可能就会使患者达不到最好的治疗效果。
　　康柏西普的分子结构、治疗机制和治疗结果是经过论证和试验证实的，但是我们还需要长时间的考验和一定的病例数量累积。在康柏西普长时间的临床使用之后，期待康弘能够对药物的有效性和安全性做出进一步的研究，提供更多的数据。
　　湖北省人民医院眼科主任医师陈长征：
　　康柏西普对于湿性老年黄斑变性治疗有里程碑式的意义，它并不是完全复制国外产品，具有自主知识产权，其疗效又超过了现有药物，是非常令人骄傲的。从学术报道来看，一部分治疗效果不好的患者，使用朗沐能带来更好的疗效，随着应用时间的延长，优势会更明显。当然，这还依赖于眼科医生更多的临床数据。
　　解放军总医院眼科主任医师张卯年：
　　康柏西普在做临床试验的时候，我们眼科学界就都关注、交流过。我国的自主创新药物很少，而且前期研发投资大，康弘能做出来不容易，所以国家的各种政策应该有所倾斜。康柏西普的研发成功应该在我国的新药创制中起到引领作用，毕竟这是一个在国外也有竞争力的产品。
　　眼科是一个很精细的学科，也是要承担高风险的学科，所以眼科大夫在选药时十分慎重，一定要充分了解了这个药的安全性和有效性才敢使用。所以要想让康柏西普能够被临床接受，需要有足够说服力的数据。
　　质量止于至善
　　成都康弘生物科技有限公司总经理  陈  粟
　　康弘生物对药品质量的理念可以归结为三点：质量源于设计，质量源于控制和质量源于持续改进。
　　设计是质量保证的基础。针对整个产品生命周期和生产全过程，康弘从分子结构、工艺、质量标准、质量管理体系等方面进行了系统的设计。朗沐的分子结构设计处于世界领先水平。在研发阶段，康弘就以国际QbD的理念设计开发了生产工艺，并实现了工艺可重现性和稳定性。朗沐的3个主要杂质标准的设计比国际同类产品更严格，更好地保证了产品安全性。康弘质量管理体系的设计涵盖了全员、全过程和整个产品生命周期，从科学性和系统性上达到了国际同步水平。
　　此外，康弘还注重国际化专业人才的引进。我在2009年回国前已经拥有17年在美国生物制药领域的丰富经验，主导超过10个生物制品的开发和商业化生产，曾获得2006年美国总统颁布的绿色化学挑战奖。质量受权人王永忠博士拥有10年在美国生物制药领域从事研发和生产质量控制的丰富经验。
　　质量体系要有严格的控制措施来保证实际的运行效果。康弘从人员的培训与上岗考核、供应商审核、物料验收和放行、生产现场管理、记录复核、生产过程实时监控、成品检验放行以及冷链管理等所有环节进行了严格控制。康弘对所有关键操作和关键设备完成了风险评估，制定了应急预案，并定期演练和更新。虽然大部分物料来自于国外享有盛誉的知名公司，但是康弘的风险控制制度不允许我们因此放松，我们对包括德国Merck、美国Sigma、新加坡West在内的供应商均进行了周期性现场审计。
　　任何一个体系的生命力取决于它是否具有持续创新和改进的能力。康弘制定了完善的内外部审计制度，每天对生产现场进行检查，每月或每季度对全公司生产和质量体系进行针对性的全面的检查，找出问题并及时解决， 同时定期邀请国家级的生物制药质量管理专家、欧盟的cGMP顾问和美国前任FDA检察官到现场进行审计和指导，促进了朗沐的质量持续改进。
　　远离黑暗，重见光明
　　天津医科大学眼科医院院长李筱荣：
　　五官对人的感受影响非常大，很多眼科疾病虽不致命，但对人生活质量的影响非常大。在眼底疾病中最常见的是老年性黄斑变性和糖尿病视网膜病变，这两类疾病都曾经因为缺少有效的治疗方式而被患者忽视。其中，老年性黄斑变性的高发年龄在65岁~75岁，在不同地区的诊断和治疗水平参差不齐。
　　康柏西普相对现有产品价格低，作用时间长，通过治疗方式的改变，可以使更多的患者受益。患者对其治疗结果的期望很高，康柏西普任重道远。
　　石家庄眼科医院院长田东辉：
　　在近年来的眼科会议上，眼底病都是医生们交流的热点。特别是老年性黄斑变性，由于社会老龄化，以及人们用眼过度，发病率明显上升。
　　朗沐的上市让医生们很兴奋、很期待。目前，跨国企业的产品因为价格原因大多在大医院中使用，县级医院医生可能都不知道抗VEGF这类药对眼底新生血管有作用。所以首先要让更多医生了解这样的治疗方式。
　　朗沐有自主知识产权，市场空间广阔，下一步应该积累更多的临床数据，已证实其安全性和有效性，争取进入医保。
　　烟台毓璜顶医院眼科主任医师高磊：
　　黄斑变性是有着很高失明率的眼病，很多人因此永久性地与黑暗为伴。但是，只要早发现早治疗，可以有效降低黄斑变性的失明率。同时，想要治好疾病还要用对治疗方法，盲目的治疗不仅仅是让病情加重，也会加大治疗难度。
　　目前，相对于心脑血管、内分泌等领域，眼科用药还是相对较少。康柏西普的出现填补了国内治疗黄斑变性药物的空白，期望新药尽快进入市场，及早纳入医保目录，让更多患者远离黑暗，重见光明。
　　兰州大学第二医院眼科主任医师张文芳：
　　人类90%的信息都是以视觉方式获得，因此视觉障碍被认为是影响人类的第三大公共卫生疾病。随着人口老龄化加剧，黄斑疾病的发生率逐年增加。特别是在高海拔地区，由于生活习惯和环境等因素（如食谱中射入维生素含量较少，紫外线辐射强）的影响，老年性黄斑变性（AMD）在这些区域是一种主要的致盲眼病。
　　甘肃省是一个经济欠发达省份，有很多检查出AMD的患者因家庭经济困难，为了能够保留或恢复视力， 卖房看病，让我们很是心疼。但是这类疾病现阶段只有生物类药物有效，所以期待康柏西普的上市能够进一步降低用药费用，造福患者！
　　山东省济南市眼科医院副院长王玉：
　　山东省的眼科发展很快，眼科医院在全国是最多的。
　　眼底病的诊断和治疗相对复杂，许多新生血管性眼病，无有效的药物治疗。看到康柏西普的试验数据，我觉得很震撼，中国真的有了自主创新的眼科用药，患者用药后视力改善非常明显。

（责任编辑：秋彤）