跨过Ⅰ期、Ⅱ期，直接进入美国Ⅲ期临床，创造我国新药研发的历史记录

本报记者 赵永新

康柏西普共同发明人、主要研发者俞德超博士（左一）和同事在实验室。信达生物供图

　　前不久，我国研制、具有全球知识产权的国家一类生物新药康柏西普眼用注射液，获得美国食品和药品监督管理局（FDA）准许在美开展Ⅲ期临床试验研究。该消息一经报道，立刻震动了整个医药界：美国FDA是国际医疗审核的最权威机构之一，国际药厂都以获得其认证作为产品的最高荣誉和品质保证，绝大多数药品冲击国际市场，均从FDA批准的Ⅰ期和Ⅱ期临床开始——康柏西普此举创造了我国新药研发的历史记录，令业内人士欢欣鼓舞。
　　康柏西普为何能直通美国FDAⅢ期临床？其研发经历了怎样的历程？为我国的新药创制提供了哪些可资借鉴的经验？围绕这些问题，本报记者日前独家采访了康柏西普的主要研发者、共同发明人——国家“千人计划”学者、信达生物制药（苏州）有限公司董事长兼总经理俞德超博士。
　　
　　开发老百姓用得起的高质量生物药
　　国内投资人起初不看好，一听是治疗眼疾的药物，第一反应是：“眼药水”？
　　康柏西普是治疗什么病的？
　　“康柏西普是通过抑制内皮细胞增殖和血管新生，治疗黄斑变性患者并能提高其视力的生物新药。”俞德超博士告诉记者，眼底病是老年人致盲的重要原因，主要包括糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、病理性近视、视网膜血管中心阻塞等。“眼底病导致视力损坏，主要是因为异常的新生血管在黄斑部的视网膜下生长，成为脉络膜新生血管（CNV），最终形成疤痕、损伤视网膜感光细胞。”
　　据俞德超介绍，之前生物药治疗的传统方法是通过打激光封堵新生血管，但适应这个方法的病人很少，而且效果不佳、复发率较高。“因此，本世纪初，美国的许多制药公司和科学家试图采用现代生物技术开发新型药物，通过抑制血管内皮生长因子（VEGF），从而阻断病变新生血管的生长、治疗眼底病。”
　　1993年，中科院分子遗传学博士毕业的俞德超赴美国加州大学博士后站从事药物化学专业研究。博士后工作结束后，志在研发新药的俞德超先后在美国多个生物制药公司担任要职、从事研发工作，并于1997年发明了全球首个抗肿瘤病毒类药物“安柯瑞”。2004年，俞德超和合作伙伴研发出康柏西普的分子结构，并申请了专利。虽然康柏西普和诺华公司研发的雷珠单抗在作用机理上有一定相似性，但却高出一筹：后者仅作用于VEGF-A这一个靶点，而康柏西普能作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子等多个靶点，治疗效果会更好。
　　“中国有几千万眼底病患者，而且人数逐年上升，但却无药可治。”俞德超说，“回报家乡父老是我出国留学的初衷，当时我就下定决心：用自己的所学开发出中国老百姓用得起的高质量生物药，为患者解除病痛。”
　　“申报专利后我们就开始联系国内的投资人，但当时没人看好。”回忆起当年的情形，俞德超不由笑了：“投资人一听是研发治疗眼疾的药物，第一反应是：‘眼药水’？那时国内眼底病无药可治、市场几乎为零，生物药在国际上也属凤毛麟角，相信能在中国研发成功治疗眼底病生物药的人寥寥无几。”
　　困难再大也要坚持下去
　　当时条件非常艰苦，眼球注射用药要求又非常严格，我们都是一步一步摸索着来
　　2006年元旦，俞德超告别家人只身回国，成立了生物制药公司，组建团队、投入研发。
　　“发明分子结构只是万里长征的第一步。”俞德超说，“从一个分子结构到药品，要先开发出细胞株，再研发工艺，然后进行安全性评价的临床前研究，完成中试后报批临床，开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验——发明分子结构只相当于一粒种子刚刚有了胚芽，要想让它育种出苗、开花结果，还有漫长的路要走。”
　　满怀激情的俞德超全身心投入研发，他带领团队夜以继日，花了3个月时间，终于从“胚芽”制备出新药的样品。
　　“拿出样品后要开展动物实验，但当时国内没有生物药研发的动物实验模型，我们甚至找不到可以进行临床前研究的实验室，研发屡屡碰壁。”俞德超说，最终他找到我国眼底病学奠基人、华西医院的眼科老专家严密，他对研发康柏西普非常认可。“严先生介绍了他的关门弟子、当时在华西医院做博士后的张明，我们一起来做。”
　　他们以猴子为模型开展实验，结果显示，在使用康柏西普24小时后就能控制猴子的眼底脉络膜出血，效果非常之好。研发团队乘胜前进、着手做病理、毒理试验。他们找到了华西医院国家药品非临床研究质量管理规范安评中心的教授王莉，合作开展药品疗效、毒理、药理、安全评价等方面的研究……“当时条件非常艰苦，而眼球注射用药要求又非常严格，我们都是一步一步摸索着来。经过大家的共同努力，终于在2006年夏天完成了临床前研究。”
　　科学的监管至关重要
　　国家药审中心不避嫌疑，首次派出资深审查员到企业，与研发人员一起讨论完善临床方案
　　“我们在2006年7月向国家药监局药审中心（以下简称CDE）申报临床，6个月之后就拿到了临床批文——这在当时是很不容易的。”俞德超解释说，那时候他们做出的临床用制剂（代号为KH902）还比较初级：尚不能让细胞悬浮在培养液中，只能让细胞贴壁生长；细胞株的产量只有0.4克/升，纯度也不高。“在这种情况下，CDE认真核查了我们的研究资料，并基于科学的判断允许我们在临床中进一步探索、完善，体现出对新药研发规律的充分尊重。”
　　不仅如此，CDE还不避嫌疑，首次派出资深审查员到企业，和研发团队开座谈会、一起讨论完善临床方案。“之前我国做的临床试验绝大部分是仿制药，由于有原研药作参考、临床试验方案都是现成的，仿制药的临床只要‘照葫芦画瓢’就行了。”俞德超说，创新药则完全不一样，临床方案的每一个步骤、每一个环节都需要重新设计，每一步都需要交流、讨论、完善，一旦错了就可能前功尽弃。“CDE专家的积极参与帮了我们大忙，他们丰富的临床试验经验使我们少走了弯路、规避了风险。”
　　Ⅰ期临床试验依然在华西医院张明主持下开展。“我记得特别清楚，2007年5月17日，我正带领大家在操场上搞团队建设活动，忽然接到张明打来的电话：‘俞博士，看见了！看见了！临床试验的第一个病人打针后第二天就能看见东西、自己走路了！’”俞德超的兴奋之情溢于言表。
　　此后的临床试验进展非常顺利：上海第一人民医院眼科主任许讯主持了Ⅱ期，北大医院眼科主任黎晓新主持进行了Ⅲ期。三期临床试验共花了48个月，大部分入组病人的视力都得到不同程度的提高。
　　临床始终坚持国际化标准
　　聘请全球知名专家成立医学顾问委员会，还聘请美国专家来中国培训医生护士，建立了两大国际标准
　　“我们在开展临床试验之前就确立了采用国际化标准的思路，并在三期的临床试验全过程贯彻始终，一点儿都不含糊。”俞德超认为，开发新药就要为全球患者服务，要实现这个目标，就必须按国际化标准开展临床试验，确保数据真实、准确。
　　他通过论文检索，找到了国际上开发眼底病药物的6位顶尖科学家，发邮件邀请他们参与临床研究；之后，又聘请了3位国内权威眼科专家，成立了研发医学顾问委员会，请他们一起为康柏西普的临床研究出谋划策、审核把关。
　　“更为重要的是，我们花大价钱聘请美国专家深入临床一线培训指导，帮忙建立了检验治疗眼底病效果的两个标准——这是我最骄傲的。”据俞德超介绍，除了安全性，评价眼底病新药的疗效有两个重要指标：一是看治疗后患者的视力有无提高、提高了多少，二是治疗后患者的视网膜是否变薄、恢复到发病之前的厚度。
　　为统一视力检测标准、避免人为因素的干扰，俞德超聘请了国际知名专家博盖尔博士来中国，培训参加临床研究的医生、护士，考试合格后颁发证书，没有证书的不能参加临床。为确保视网膜扫描结果的准确性，他聘请了美国威斯康星大学影像中心的医生罗纳德·丹尼斯博士，到中国指导临床医生如何检测视网膜厚度，扫描出来的片子也都通过互联网发到该中心，由他自己读片。“参与三期临床和双盲试验的医院有30多家，上千份影像资料都是由罗纳德·丹尼斯博士一个人读的，确保了标准的统一和结果的准确。”
　　研发过程获得国际认可
　　成为第一个在美国之外研发出的高端生物药
　　2013年12月4日是俞德超终生难忘的日子：康柏西普历经近8年的研发与试验，终于获得了国家食品药品监督管理总局的批准，成功上市。
　　由于具备结合力强、亲和力高、半衰期长、药物代谢特性好等特点，康柏西普的疗效明显好于进口的雷珠单抗，而且价格也便宜很多。因此，该药上市后不久就得到医生的认可和患者的青睐，目前国内市场占有率已超过50%，并打破了国外专利药物在专利期内不降价的传统：2016年7月，全球眼科药物领域引领者诺华公司在雷珠单抗还有10年专利期的情况下主动降价，其在中国市场的销售价格由原来的每支9800元下降到7200元。
　　“严谨、科学、国际化的研发过程，也让康柏西普获得了国际认可。”俞德超介绍说，康柏西普成为中国有史以来唯一一个由世界卫生组织药物命名委员会命名的创新药物，相关研究成果被《自然药物研发通讯》向全球医学界重点介绍。2014年2月在美国举行的第十一届新生血管年会上，康柏西普获得在场约300位全球顶尖眼底病专家的一致认可，大会主席菲利普·罗森菲尔德博士激动地说：“这是一个重要的时刻，请关注来自中国的力量！康柏西普是第一个在美国之外研发出的高端生物药。”
　　“回顾康柏西普的研发过程就不难发现：新药研发其实没有什么‘奥秘’可言，也没有任何捷径可走。”俞德超笑着说，“只有不怕困难、高起点创新，并严格按照新药研发的国际标准一步一个脚印地踏实努力，才是正途。”

（责任编辑：秋彤）