本报记者 申 明

课题组在协作单位现场考核

    近年来，以心肌梗死、中风、高血压和高血脂为代表的心血管病，发病率高、病死率高、医疗花费高，已成为危害我国国民健康和威胁我国经济社会发展的主要疾病之一。如何确保广大民众可以安全、有效和合理用药是应对这一挑战的重要基础。
    “目前，我国心血管病常用药物的长期服用疗效和安全性结果几乎全部照搬‘洋人’，但这些药物和剂量是否也适合国人？我们知之甚少。” 国家心血管病中心主任助理、阜外医院主任医师、博士生导师蒋立新教授告诉记者，“我们需要‘一把尺子’来衡量药物是否安全有效。”
    这把“尺子”就是符合国际规范的临床研究评价体系。
    近年来，在蒋立新带领下，国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院组建了一支由不同学科组成的、近百人的专业化临床研究团队。项目组紧紧根植于国内的现实环境，构建了既适用于国情又符合国际标准的大规模多中心临床研究综合评价体系。
    通过20年的持续努力，研究团队先后组织牵头了17项大规模多中心临床研究，覆盖全国近2000家医院，累计在10万名中国心血管患者中评价了抗血小板和降脂等常用药物的长期使用疗效、安全性和用药的合理性等，取得了大量国内患者的第一手资料，研究结果改写了20余项国际和国内心血管疾病权威指南。如今，这一临床研究体系正在全国积极推广，大大提高了我国心血管病领域临床研究水平。该项研究成果被评为2015年北京市科学技术奖一等奖。
    改变了我国缺乏心血管病临床研究评价体系的尴尬局面
    以临床结局事件作为评价终点的大样本多中心随机对照临床试验是国际公认的评价药物疗效和安全性的金标准。这类临床试验在评价指标、样本量等方面均显著区别通常的新药注册临床试验。
    新药注册临床试验均由医药企业发起，评价药物的疗效和安全性大多以生理生化等替代终点作为指标，观察周期短，样本量小，这类试验可满足一般临床用药的评价要求。但对于那些用于改善心血管疾病预后的药物，这种评价方法的局限性显而易见，由于样本量小、观察周期短，根本无从获得降低心血管事件和死亡的真实疗效，这类试验往往需要入选上万甚至数万例患者并观察数年。
    因此，蒋立新说，“以临床结局事件作为评价终点的大样本多中心随机对照临床试验常常需要集团军作战模式，需要百余家乃至上千家医院共同合作。没有一套科学规范的综合管理体系做支撑，不可能可靠地完成这类研究，国人的长期安全有效用药也就无法得到切实的保障。”
    然而，此前这个领域我国几乎为空白。如何在没有国内经验可循的情况下，保证临床研究实施的规范化和结果的科学性，成为项目组面临的首要难题。
    项目组在汇总分析国际先进临床研究体系的基础上，参照国际标准化组织（ISO）的质量管理体系标准，结合我国国情，建立并不断完善了一整套临床研究方案、设计实施关键技术和标准操作规程，创建了我国首个符合国际标准且适合国内临床研究特点的临床研究综合评价体系。
    该体系覆盖了临床研究设计实施的全部关键环节，包括预登记、研究数据溯源、研究软件管理、研究质量管理等11大部分。编制和完善了包括质量手册、程序文件、标准操作规程及记录单在内的四大类管理体系文件，300余个标准作业程序, 近170余万字，保证了研究数据的真实、准确，更重要的是可以保证全国协作网内的二、三级医院均能按照统一流程、统一标准开展临床研究。
    自1999年以来，项目组应用创建的技术体系组织开展了11项大规模多中心临床研究，包括第二项中国心脏病研究（COMMIT/CCS-2）、心肾保护研究（SHARP）、凝血酶受体拮抗剂研究（TRACER）、急性心肌梗死危险因素研究（INTERHEART）、第二项心脏保护研究（HPS2-THRIVE）、第三项心脏保护研究(HPS3-REVEAL)、中国冠心病医疗结果评价和临床转化研究（China PEACE）等，累积入选研究对象超10万例。
    “我国心血管病临床研究评价体系的构建及推广应用，改变了我国缺乏心血管病临床研究评价体系的尴尬局面，为我国自主开展大规模多中心临床研究起到了示范推动作用。”蒋立新说。国际著名的《柳叶刀》杂志曾赞誉该团队“奠定了中国循证医学的核心”。
    挽救全球心血管病人的“中国证据”
    在上世纪九十年代末，抗血小板药物氯吡格雷主要用于支架植入术后的患者。从1999年至2005年期间，项目组在全国组织30个省自治区直辖市的1250家医院开展了COMMIT/CCS-2研究，这是我国组织实施的最大的临床试验，也是迄今为止世界上规模最大的心脏病治疗研究之一。
    该项研究首次证实，在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷可降低急性心肌梗死患者的病死率，改善预后。研究结果发表在《柳叶刀》杂志上，全球瞩目。2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）派4人组成的专门监察组赴中国，对该研究进行长达45天的现场原始数据的核证工作。最终美国 FDA确认研究数据真实可靠，并对项目团队的质量管理体系给予高度评价，并首次采用完全来自中国患者的数据批准氯吡格雷治疗心肌梗死的新适应症，之后全球各国纷纷效仿，目前已成为急性心肌梗死治疗的常规药物。
    “这项研究不仅每年可避免我国上万余例心梗患者出现死亡和严重并发症，而且全球几十万的心梗患者也因为国人的研究数据而获益。”蒋立新自豪地说。
    辛伐他汀可降低低密度脂蛋白胆固醇，有效降低严重心脑血管事件风险，已在临床广泛使用。然而服用该药后出现乏力、肌痛症状（肌病）是辛伐他汀最严重的副作用之一，但这一副作用在国人身上的确切发生率并无可靠数据。
    2007年—2012年，项目组牵头组织了国内14个城市的72家协作单位参加了7个国家组成的HPS2-THRIVE研究，共入选10932例我国患者，占全球入选患者总数的三分之一。首次证实我国心血管病患者服用和西方白种人相同剂量的辛伐他汀后，肌病发生率显著比西方高10倍，说明东西方人群对于辛伐他汀的反应存在明显的种族差异。
    基于此研究结果，中国、美国等国家均要求生产企业修改辛伐他汀药物说明书，强调重视肌病发生风险。
    “这项研究虽然表明中国肌病发生率更高，但就整体人群而言，发生率仍然很低，为1/1000，而且即使发生了严重反应，通过及时停药和适当的治疗即可迅速恢复。”蒋立新说。
    蒋立新强调说，“他汀类药物是心血管疾病一级和二级预防的首选药物，对没有禁忌的患者，还是要选择合适的药物和剂量终身服用，因担心药物不良反应而放弃他汀类药物治疗是不明智的。”
    独特的临床研究预登记模式
    临床研究的入选进度对于大规模心血管病临床研究具有重要意义，不仅关系到临床研究的顺利开展，更关系到研究结果在临床实践中的转化应用。然而，入选患者困难、入选周期过长导致大规模多中心临床研究结果产出严重滞后，成本大幅增加，已成为重要制约瓶颈。
    为此，项目组结合中国的实际情况创立了“临床研究预登记模式”，即在等待临床试验审批及进行其他项目筹备工作的过程中，在符合法规及伦理的前提下，筛选登记符合研究要求的对象。待得到审批，完成其他筹备工作，就可以在最短时间内完成研究对象的入选，大大提高了研究效率。
    “通过预登记模式，所有对象的合格性得到双重核证，研究质量得到更好的保障，提升了中国参与国际多中心临床试验的竞争力。”蒋立新说。
    该模式解决了国际多中心临床研究延误进度的问题，形成了高效的临床研究模式，完善了临床研究的运行策略，获得了国际临床研究专家的认可。如今，该模式不仅在国内得到广泛应用，美国、德国、意大利、英国和北欧等国家也纷纷效仿。
    为政府决策提供科学依据
    为了解2001—2011年十年间，我国冠心病住院诊疗模式、医疗服务质量及其结果的情况，项目组在科技部“十二五”科技支撑计划和卫生部公益性行业科研专项的支持下，自主设计，应用已建立的心血管病临床研究评价体系，在全国范围内开展了冠心病医疗结果评价和临床转化研究（China PEACE），覆盖全国31个省市自治区的约200家二三级医院，是中国冠心病领域首个大规模多中心医疗结果评价研究。
    其中，回顾性急性心梗研究子课题首次在国内冠心病观察性研究中采用严格随机抽样设计，以全面反映我国城乡和地域间差距明显的实际状况，确保真正的全国代表性。这种随机抽样方法的应用在全球冠心病研究中也属首次。
    之所以要进行城乡差异的数据调研，始于1999年开始的第二项中国心脏病研究对蒋立新个人的触动。“以前并不了解我国偏远地区医院真实情况，但通过对全国400多家医院的走访，让我真正了解到中国各类医院存在的巨大差异。”蒋立新说，随之而来的是许多不断萦绕在我脑海的疑问：急性心肌梗塞患者在阜外医院和在一个县医院就诊，会经历怎样不同的诊疗过程？医疗花费差异多大？临床结局究竟如何？
    “10年之后的2011年，当我第一次申请国家课题时，首要考虑的就是解答心中的这些疑问。”蒋立新说。
    结果显示，这十年间我国急性心梗住院患者的诊疗结果并未得到改善，院内病死率无下降；不规范诊疗现象普遍存在，特别是急性心梗救命最关键的再灌注治疗，其治疗率、及时性和正确率无改善。
    研究结果引起了国家主管部门的高度关注，提出了要在“‘十三五’慢性病防治规划”制定中解决医疗服务质量的问题。
    “确保研究数据真实可靠”是项目组始终坚持的宗旨。“在研究过程中，我们向医生反复叮嘱要确保原始数据的真实性，因为它不只是在影响中国的病人，还可能影响全球范围的病人，这类大规模临床研究结果往往会影响全球指南的制定，直接关乎数以千万计病人的健康。”蒋立新说，“确保研究数据真实可靠是我们对生命的庄严承诺。这样的使命一直鞭策我们在临床研究这条崎岖的道路上砥砺前行。”

（责任编辑：秋彤）