□　本报记者 胡  芳

　　6月1日，美国芝加哥，美国临床肿瘤年会（ASCO）在此召开。
　　在这个国际肿瘤界顶尖学术会议上，中国浙江贝达药业有限公司研发生产的凯美纳（盐酸埃克替尼）再次成为焦点。国际著名肺癌专家Tony Mok教授在大会报告中，数次提及该产品，并向参会专家们展示了该药品Ⅲ期临床试验研究的主要结果，对其给予高度评价。
　　埃克替尼，被卫生部部长陈竺誉为“在民生领域里堪比‘两弹一星’的重大突破”，创造了中国新药研发领域的多个“第一”：第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药；第一个采用进口专利药做头对头双盲对照的Ⅲ期临床试验；第一个在疗效和安全性综合指标上超过同类进口药。它的上市结束了我国小分子靶向抗癌药完全依赖进口的历史。
　　在这个创新药成功的背后到底有哪些不为人知的故事？贝达药业董事长丁列明博士向记者娓娓道来。
　　开门遇阻
　　有业内专家指出，目前国内新药研发有多种方式：产学研结合、与跨国药企进行合作、海归回国创业等。这位专家看好第三种：这些从欧美日回来的学者往往站在研发领域的前沿，且对国际新药研发模式比较熟悉。而埃克替尼正是由这样一群海归研发成功的。
　　那还是在2002年7月，当时还在美国当执业医师的丁列明与在耶鲁大学读博士后的王印祥和医用化学博士张晓东聚集在一起，共同商讨由张晓东设计、多位博士共同参与的抗癌新药项目推进问题。当时，他们已经在美国Beta pharma实验室合成了系列化合物，并筛选出一组能特异性地抑制表皮细胞生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的化合物，但距离研发成功还有漫漫长路。经过一番思量，三人决定回国创建公司，以EGFR激酶抑制剂（EGFR-TKI）为项目，研制出有自主知识产权的新一代靶向抗癌药。
　　丁列明的想法很朴素：“我们几个人在美国的生活都没有问题，但内心一直有个梦想，想回来做一些更有意义的事情。”他告诉记者，在美国，创新药物的研发一般都是大型药企来做，小公司多是阶段性开发，然后将产品卖掉。当时美国在该领域已经有五六个产品在研，而中国在小分子靶向药物领域还是一片空白。“这个产品，我们想自己做。”
　　2002年8月，丁列明回国；2003年3月，现任贝达药业总裁王印祥回国。但他们没有想到，有那么多的波折在等待他们。
　　丁列明回国做的第一件事，就是去申请工商注册，没想到申请被拒绝，理由很简单：按照规定，注册药企必须要有生产基地，而丁列明当时只有租用来的几间办公室。他只好一趟又一趟跑工商及相关部门。最后，等丁列明以“特例”方式拿到工商执照时，已经是2003年1月份，直到现在，当时“纠结”的心情还让他难以忘怀。
　　等到临床前研究开始，设备、资金、技术、人才等问题也接踵而来。由于实验室条件差，细胞培养不成功，小白鼠都没能养活；在合成放大阶段，他们遭遇技术瓶颈，一锅投料失败就意味着损失几十万元……但是压力最大的，还是人们的质疑和不解。一直以来，中国医药行业都是以仿制药生产为主，普遍缺乏药物创新的勇气和经验。这几个没有产业背景的海归，能做出真正意义上的创新药物？
　　“我们经常被人这样介绍：这是海外回来的博士，他们要做1.1类新药。”丁列明无奈地说，“这话听起来似乎是在夸我们有勇气，实际上是在说我们不知天高地厚。”所幸的是，面对这一切困难，他们坚持了下来。
　　到2005年年底，他们在合成出能对抗肺癌细胞的化学原料药的基础上，已完成了制剂、药学、药效、毒性评估等20多项临床前研究。
　　波折再起
　　2006年，埃克替尼开始启动临床试验。为了确保研发质量，贝达研发团队找到国内做抗肿瘤药物临床试验最权威的北京协和医院来主持Ⅰ期临床试验。但是协和医院由于本身课题应接不暇，一般只接国内外知名药企的项目，对于贝达这样名不见经传的企业的项目，一位教授在电话里直接回绝了。
　　“启动临床试验我们费了很大周折。医院伦理委员会不太相信我们也能进行1.1类新药的研究。”丁列明说。
　　在2011年8月12日埃克替尼新药上市会上，王印祥也坦言：“我们常常被拒之门外。面对困难，我们不厌其烦地拜访专家，介绍我们的项目，在专家办公室门前等一个上午是常有的事。”凭借着执着的精神和扎实的专业知识，北京协和医院的胡蓓、单渊东及张力三位教授首先接受了贝达的临床试验项目。“一位业内专家在跟相关机构通话时，说了这样一句话：他们不是一群商人，而是一群想干实事的学者。
　　现贝达药业副总裁谭芬来此时也加入到贝达的海归博士团队中。临床试验终于在北京协和医院和浙江大学医学院附属第一医院同时启动。Ⅰ期临床试验结果良好，Ⅱ期临床试验如期展开。
　　Ⅱ期临床试验的第一个患者是用进口药治疗失败的患者。当医院打电话与贝达研发团队就此沟通时，王印祥他们并不太愿意，因为患者经同类靶向药治疗失败后再次治疗的有效可能性不大。但是该患者服用埃克替尼几天后，病情居然出现了好转，从几乎不能下床到自己溜达上街买东西吃。但在后面的试验中，意外发生了：有两个患者在用药两三个星期后先后死亡，且X线片显示患者可能患上了间质性肺炎，疑似出现严重的药物不良反应。这无疑是给贝达的研发团队以沉重的打击，医院伦理委员会也暂停了该试验。
　　为了弄清楚患者死亡的真正原因，研发团队与患者家属反复沟通，希望能够进行尸检、做病理切片。一位患者的家属同意了。病理结果证明，患者的间质性肺炎样改变和最终死亡是由于疾病本身的突然快速进展所致，与埃克替尼并无直接关系。所有人都长舒了一口气，临床试验重新开始。
　　这个故事被丁列明形容为“惊心动魄”。“所以我们在很多场合都说：感谢病人、感谢病人家属。没有他们的理解和支持，埃克替尼的研发不会进行下去。”
　　苦尽甘来
　　2008年年底，当埃克替尼即将启动Ⅲ期临床试验时，正遇全球经济危机爆发。经过Ⅰ、Ⅱ期临床试验的大量投入，企业资金已经耗尽，金融危机的爆发使得原本计划投资的海外风险基金突然取消计划投资——“当时我们连银行利息都付不起。”丁列明说道。
　　与此同时，国家食品药品监督管理局药审中心专家提议，希望埃克替尼在做Ⅲ期临床试验时，能够用进口同类产品进行阳性对照，以便更好地证明产品疗效。用进口同类产品做阳性对照，意味着企业必须购买大量对照产品，仅此一项的花费就高达2600万元。
　　丁列明“割肉”卖掉了自己的股票，公司团队也拿出自己的积蓄，甚至办理抵押贷款。杭州市余杭区政府雪中送炭，通过创投引导基金支持了1500万元。经过种种努力，埃克替尼Ⅲ期临床试验终于在2009年2月正式启动。
　　中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院孙燕教授先后参与和主持了埃克替尼的临床研究。以埃克替尼在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中获得的良好结果和安全性为基础，孙燕院士和贝达研发团队按照国际大规模、多中心临床试验的标准，设计了一个随机、双盲、双模拟、多中心、平行对照的大规模Ⅲ期临床试验。也是全球第一次开展EGFR-TKI类药物之间大规模的头对头临床研究。
　　Ⅲ期临床研究由全国27个中心参与——全部都是我国著名的肿瘤专科医院或大型综合性医院肿瘤科。在不到9个月的时间里，研究团队完成了400例患者的随机入组，随后在不到一年半的时间里完成了整个研究。“不管是从合格有效病例比率、脱落病例数、还是组织标本收集比率等指标，均可与国际大规模临床研究相媲美。”孙燕院士对该研究做出如此评价。
　　试验结果显示，埃克替尼的无进展生存期（PFS）为4.6个月，对照药物是3.4个月；在总生存方面也与对照药物相当；在具有EGFR基因突变的患者中，中位生存时间超过两年；特别是在安全性方面，埃克替尼明显优于对照药物。埃克替尼也成为唯一拥有中国人药代动力学数据的EGFR-TKI。
　　孙燕院士表示，评价药物有四个标准：药效、不良反应、方便性和经济性。从这几点来看，埃克替尼在药效、方便性方面与对照药物相当；在安全性和经济性上，埃克替尼则优于对照药物。
　　艰苦奋斗、坚持不懈，终于让药物创新和回国创业的梦想结出丰硕果实。
　　2011年6月7日，埃克替尼获得国家食品药品监管局颁发的新药证书，成为我国首个具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药。同年8月，该药上市销售，商品名为“凯美纳”（Conmana）。Con——肺部，Manna——圣经中的意思是上帝赐予的食物。王印祥说，该药寓意是治疗人类肺部疾患的天赐良药。仅10个月时间，埃克替尼市场销售超过2亿元。
　　同时，贝达药业也得到了资本市场的追捧。2010年4月，贝达在完成Ⅲ期临床后增资扩股，礼来成为其战略投资伙伴；如今，贝达药业也受到国内资本的青睐，正积极推动上市。  
　　在丁列明看来，埃克替尼的成功“是时代给予的机遇，让一群平凡的人成就了一件不平凡的事，完成了第一次创业”。但是未来的路还很漫长，他和他的团队要开始第二次创业，将贝达药业打造成为中国创新药的领跑者，并走向世界。

（责任编辑：秋彤）