——山东齐都药业有限公司实施新修订药品GMP纪实

□　倪华丽   马秀娟

公司注射剂大楼

占地6400平方米的全自动立体化仓库

现代化生产线

　　山东齐都药业有限公司是以输液生产为主的大型制药企业，自2011年3月新修订药品GMP实施至今，依靠良好的生产质量管理，已有7条大容量注射剂生产线（包括聚丙烯输液瓶和非PVC软袋两种包装形式）、1条冲洗剂生产线、1条口服溶液剂生产线和4个原料药品种通过认证。这些成绩是齐都药业以产品质量为己任，以深入学习、贯彻GMP为手段，重视企业社会责任的结果。
　　全员学习，提升GMP理念及意识。2011年3月，新修订药品GMP实施后，公司质量受权人倪华丽立即带领公司全体员工掀起了轰轰烈烈的学习热潮，公司GMP办公室制订了详细的学习计划，并按计划组织自公司高层管理人员到一线员工分层次、分步骤、有重点地学习，充分提升GMP理念及意识。2011年8月《药品GMP指南》及2012年11月《2010年版GMP疑难问题解答》相继出版后，公司按照学习新修订药品GMP的模式，对照指南、疑难问题解答再次学习，深入开展GMP实施工作。通过坚持不懈地学习，公司上下GMP理念和意识均有了质的飞跃，为高质量实施新修订药品GMP奠定了坚实的基础。
　　结合实际，重新规划质量管理体系。结合新修订药品GMP要求，公司重新完善并升级质量管理体系及相关部门岗位和人员设置，特别是质量管理和质量控制部门。一是完善并明确各级人员的质量职责，对高层管理人员、关键岗位人员的质量职责进行强化，专门制定《质量受权人管理标准》，特别突出质量受权人在产品放行等方面的权利和责任。二是以“大质量”为工作思路，制定了从物料供应商选择到产品上市后患者使用的全新质量管理考核机制，并对原质量管理部门组织机构进行重置，在生产车间原有QA设置的基础上，在研发部门、仓储部门、销售部门、QC部门均增设QA，实现质量管理全过程覆盖。三是对技术质量保证部门职能及岗位设置进行调整强化，调整后工作主要分为：GMP管理、QA管理、不良反应监测与评价、质量标准管理、质量检验、综合管理等。四是根据强化灭菌器研究及管理工作的需要，在公司生产部增设灭菌设备工程师，在技术质量保证部增设灭菌工艺工程师，在生产车间增设灭菌大组技术员等，专人负责灭菌器的确认及管理工作，降低灭菌器风险。
　　深入实施，推动生产质量管理水平不断提高。为保质保量地完成认证，公司采取了以下措施：一是制定了符合法律法规、契合公司需求的质量方针，并根据质量方针制定质量目标，建立健全一系列支持性的程序文件。如制定了质量风险管理、变更控制、产品质量回顾等管理标准，完善了偏差、纠正预防措施、产品召回及OOS/OOT等质量管理体系文件等，并全面执行。二是将质量管理理念由过程管理上升为风险管理，将风险管理理念渗透到可能影响产品质量的每一个环节，通过风险评估确定可行性。如每年度对验证工作总体完成情况，特别是验证效果及其维持和转化情况进行评估；每年年底对下一年度验证工作的范围及程度进行评估；对多品种共线生产的可行性进行评估；对出现偏差及可能受变更影响产品进行风险评估等。三是每年由QA组织相关单位对质量管理体系文件、产品质量、物料质量、稳定性试验等进行年度回顾，通过回顾确定需采取的推荐措施，并按照PDCA循环思路落实纠正预防措施，从而使生产质量管理水平显著提高。如2013年年初，对质量管理体系内所有文件进行回顾，回顾共涉及4000余份文件，根据回顾结果修改文件约千份，通过本次回顾大大提高了文件可操作性及科学合理性；2013年一季度对2012年度所有生产品种按照生产线、规格进行产品质量回顾，通过回顾及趋势分析发现需要实施推荐措施20余项。四是制定GMP实施及认证管理文件，使相关工作程序化、规范化。如公司编写的《新版GMP认证实施程序》、《GMP认证现场检查指南》均为GMP实施及认证增加了助力。2012年，在山东省食品药品监督管理局组织的GMP实施及大容积水浴灭菌器改造专题会议上，公司进行了典型发言，获得省、市局及其他制药企业的一致好评。
　　重视硬件建设，全面提升生产设备设施水平。在实施新修订药品GMP的过程中，公司高度重视硬件建设：一是重视生产设备设施的设计确认，主要包括用户需求标准、功能需求标准、设计标准、工厂接受测试（FAT）、现场接受测试（SAT）、公用系统的调试等。二是对大容积水浴灭菌器进行一系列开创性的改造。根据中国医药设备工程协会灭菌器URS要求，对布水结构重新进行研究和设计，大胆地进行技术改造，实现了水喷淋的量化监测及布水均匀；改进灭菌器控制程序，稳定了腔室温度及压力，避免灭菌阶段补充压缩空气；增设灭菌器喷淋水量在线监测及报警装置、灭菌循环水质量在线检测及报警装置等，使灭菌器的监控工作更加精细，进一步降低灭菌器的风险。三是投入大量财力，提高主要生产设备的自动化程度。对三大公共系统的关键项目进行在线监测并自动调节或报警，如空气净化系统实现主要房间温湿度在线监测并自动调节、压差在线监测并自动报警等。对运行数据进行实时在线监控，并形成趋势。如对灌装A级区悬浮粒子、制药用水系统电导率与TOC等进行实时在线监控。四是定期通过计量器具校验、设备设施的预防性维护保养、变更控制、生产过程控制、验证/确认回顾等手段实现对验证/确认状态维持的有效监控，以确保经过验证/确认的状态得到有效维持，从而建立了完整的验证/确认管理体系。同时，还增加验证结果交接/转化记录，确保验证/确认的结果能够转化充分、不遗漏。
　　加快进度，确保在规定期限内完成认证工作。根据国家药监部门2013年年底前注射剂、2015年底前其他剂型必须通过新修订药品GMP认证的要求，公司制定了《GMP实施三年计划（2013～2015）》，对公司2013~2015年的GMP认证和实施工作进行了详细规划和部署。公司还计划利用两年的时间，通过实施建立务实高效的合作机制、健全GMP知识培训考核制度、完善GMP实施三级管理体系、建设具有较高GMP专业水平的人才队伍等措施，进一步提高企业GMP实施水平，为企业通过欧盟、FDA等认证奠定基础。
　　GMP实施无止境。齐都药业将一直把加大新修订药品GMP实施力度、提高实施水平作为工作重点，自提标准，自我加压，不断以更高的标准严格要求自己，以精益求精的态度专注医药事业，使齐都药业的质量管理工作逐步达到国际先进水平。

（责任编辑：秋彤）