□ 本报记者  张  旭

　　日前，德国制药巨头勃林格殷格翰与上海张江生物医药基地开发有限公司签订战略协议，双方将合作建立一个符合国际药品生产质量管理规范（cCMP）的生物制药基地，为国内和跨国医药客户提供从研发到临床试验的全方位服务。双方共同出资近5亿元人民币，新建基地主要包括工艺过程开发和国际GMP生产制造两部分，预计2016年初正式投入运营。该基地启用后，张江生物医药基地的中小创新企业可以委托勃林格殷格翰进行新药生产，之前因资金不足而致新药技术“胎死腹中”或被变卖的困局将得到有效缓解。
　　有业内人士评价认为，勃林格殷格翰与上海张江生物医药基地开发有限公司合建生物制药基地实属颇有勇气之举，因为目前国内相关的法规还不十分明朗：按照目前国内现行法规，药品上市许可与生产许可采取“捆绑”管理模式——药品批准文号只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，这就意味着国内医药企业必须自己搭建厂房，才能进行新药的生产。
　　勃林格殷格翰相关负责人告诉记者，公司之所以能够做出这样的决定，是因为看好市场对于生物药的巨大需求，以及生物药合同生产发展的巨大潜力。
　　需求迫切
　　上海张江生物医药基地开发有限公司总经理王兰忠表示，经过多年的积累，目前一些本土生物制药企业已拥有不少可以开发上市的产品。以“张江药谷”为例，这里集聚了500多家生物医药机构与企业，目前在研创新药物品种超过190个，除一大批新药成果即将进入产业化阶段外，还有超过10个品种正在开展国际多中心临床试验。但是，研发型医药公司规模都不大，前期的小型试验还可以在自己的实验室里完成，但中试之后的试产需要大型设备和厂房，如果全靠自己来建，则成本太高。以抗体药物为例，建立符合cGMP标准的1000L规模生物反应器生产线，需要约1亿美元，这一成本无疑会让大量中小创新主体“望洋兴叹”。于是他们大多只能将产品卖给有兴趣的大企业，眼睁睁地看着自己辛苦养大的“孩子”被别人抱走。如果能有质量有保证的公司为其进行CMO（合同代工），自己完成产品的最终上市销售，企业无疑可以获得最大的市场回报。
　　勃林格殷格翰中国生物项目建设及运营负责人徐波博士告诉记者，除中小型企业以外，即使对于具备生产能力的较大的本土生物制药企业来说，由于生物制药发展起步较晚，生产技术不成熟，进行生物药的合同生产也是明智之选。
　　近年来，生物制药发展迅猛。统计数据显示，2007年，全球生物医药年销售额超过750亿美元，有22只生物药年销售额超过10亿美元。2010年，生物药销售额达1400亿美元，占全球药品市场的16%。预计2020年，生物药在全球药品销售中的比重将超过1/3。摩根士丹利的研究报告显示，2010年，美国前20个畅销药物中，有7个是生物制品。如治疗贫血的促红细胞生成素，在美国销售额为33亿美元。同样，因为有确切的疗效，目前中国医药市场上生物医药需求也增长得很快，这促使诸多跨国制药巨头纷纷将自己的拳头生物药品引入中国市场。对于这些跨国公司来说，也需要在中国本土完成生物药合同生产。
　　据勃林格殷格翰全球生物制药运营高级副总裁布和勒博士介绍，经过近20年的发展，国外生物药合同生产已非常规范。有数据显示，目前全球已上市的生物制药产品中，有50％是通过合同生产上市的；对于国外中小企业来说，估计50％以上的临床产品生产正利用合同生产这一有效途径。
　　未雨绸缪
　　从长远来看，生物药合同生产可保证生物类似物安全。
　　数据显示，至2015年，将有640亿美元销售额的生物药专利到期，是2009年的4倍左右。许多畅销生物药，如赫赛汀(Herceptin)、恩利(Enbrel)、赖脯胰岛素(Humalog)、美罗华(MabThera)、阿法达贝泊汀(Aranesp)、类克(又称“利昔”、“种克”Remicade)等均将在几年内失去专利保护。
　　有业内人士表示，生物类似物市场快速发展基础有三：一是新的生物药不断获得批准；二是现有的生物制剂专利很大一部分即将过期；三是政府有降低医疗保障压力的需求。生物药物多为专科用药，市场规模有限，为了收回开发支出，一般定价都较高。因此，只有通过发展生物类似物，才可能大大降低生物制药产品对医疗保障的压力。据估计，未来10年，美国将从生物类似物的应用上节约250亿美元。全球生物类似物市场规模2020年有望达到200多亿美元，未来10年其复合增长率有望达到56%。
　　但是，生物类似物市场中还隐藏着一个巨大的危机。辉瑞公司首席医学官Freda告诉记者，生物类似物和其他小分子的仿制药是不同的，小分子的仿制药通过做一些实验，很容易把它投放到市场中去。而生物类似物是非常复杂的过程，除了平面一级结构以外，通常还有复杂的二级、三级空间结构，且其来源多为活体细胞，这些特点决定其对生产环境具有敏感性。细胞培养的条件（温度、营养），产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性和临床效果产生巨大的影响。对于生物类似物，即使其表达载体和原创性药物一样，采用的技术、剂型和生产流程相同，也仍然无法保证产品类似性。即使产品的生物利用度和分子特性类似，也不能因此确定其具有相似的临床效果。而且，作为生物制剂，即使分子式相同，通过相同的细胞或微生物生产，也可能具有不同的疗效和安全性。
　　而合同生产企业投入生物类似物生产，可以很好地规避上述风险，因为他们熟悉整个药物生产工艺。布和勒表示：“有一些生物制药，其专利已经过期了，我们希望能用自己所具备的能力去大量生产其类似物，这样可以大大降低这些药品的价格，将药品提供给更多的有需求但支付能力有限的患者。”
　　深入探索
　　针对目前国内对于生物药合同生产相关政策的不明确，勃林格殷格翰相关负责人表示，他们愿意和政府及相关部门，以及上海市药监部门通力合作，一起推动和促进政策法规的完善；也愿意和张江及上海市相关政府部门一起探索开展小规模试点，为法律法规的明朗化提供成功案例和依据。此外，中国生物制药产业在大规模生产方面有待进一步发展和完善，他们也希望能把先进的技术和优势带到中国，帮助整个行业提高生产技术水平。
　　上海市张江高科技园区管理委员会副主任宋卫华表示：“在生物药CMO（合同代工）领域，国家建立起法规是很关键的。张江高科技园区管理委员会和国家有关部门一直在进行深入调研，研究如何借鉴国际上先进的CMO的技术及生物医药产业发展的经验以及监管的模式，建立起一套既符合国情又能规范管理，特别是能符合国际惯例的一套办法，最终让园区的创新成果能尽快产业化、国际化，这个是我们努力的最终目标。”
　　近日，记者从有关方面获悉，生物药CMO合同生产有望今年在张江率先试点。

（责任编辑：秋彤）