——专访山西华卫药业有限公司总工程师张燕

□ 本报记者  陆  悦

山西华卫药业有限公司

　　2月6日，国家食品药品监管局发布第52期《药品不良反应信息通报》，提示关注碘普罗胺注射液和红花注射液引起严重不良反应的问题。通报显示，2012年国家药品不良反应监测数据库中有关红花注射液的病例报告数共计3306例，严重病例报告共计154例，通报建议企业加强生产质量管理，提高产品质量标准，开展相应的安全性研究。为了解红花注射液安全性研究的情况，记者日前专访了山西华卫药业有限公司（以下简称“华卫药业”）总工程师张燕。
　　严控质量工艺降低不良反应概率
　　记者：2012年，有关红花注射液的不良反应报告是3306例，红花注射液是华卫药业的主打产品，请问3306例中是否涉及华卫的产品？
　　张燕：根据我们近三十年的生产销售经验及红花注射液的特点，极少数过敏体质的人（特别是对红花过敏的患者）使用红花注射液会发生过敏反应，这种反应是由产品特点和患者过敏体质本身的因素引起的，不属于药品质量问题。因此我们强调临床医生、护士首次使用红花注射液要减半剂量，且在前三十分钟内慢速滴注，防止某些不适宜患者或不知自身为过敏体质的患者出现过敏反应，这也相当于起到了皮试的作用。这种举措可以大大降低红花注射液不良反应发生率。根据我们取得的上一个监测周期的监测数据显示，红花注射液3000多例不良反应病例中，山西华卫药业的复洛红花注射液占169例，约占不良反应总例数的5%，而且均为过敏体质患者，无严重不良反应病例。但是，山西华卫药业红花注射液的销量占全国16家红花注射液生产企业总销量的30%以上。由此看来，在保证产品质量的前提下，合理使用，避免过敏体质的患者应用，是保证药品安全使用的必要手段。
　　记者：也就是说，华卫药业的红花注射液发生不良反应的概率较低？
　　张燕：是的。山西华卫药业在行业内是被公认的红花系列产品的专业研发和生产企业。作为红花注射液的原研单位，我们始终致力于红花注射液的工艺和产品质量的提升，为此企业做了大量研究工作。作为上世纪八十年代研究申报的产品，受当时技术条件的限制，采用的是“水提醇沉”这一注射剂一般都采用的工艺。30年来，我们经过不断地努力探索，在保证原工艺不改变的前提下，对生产工艺的每一个细节进行了优化控制，解决了大多数中药生产批次之间存在差异的问题，达到稳定、均一，保证了产品质量。例如，我们采用独特的前处理方法，去除易致敏的花粉，采用我们自己设计的煎煮设备，使得药材受热时间恒定、温度均一、煎煮液物质稳定。采用我公司研发的除钾离子设备，保证钾离子和其他有害阳离子含量远低于国家标准……多项举措保证了红花注射液的生产处于可控状态，保证了产品的临床疗效，使不良反应发生率大幅降低。
　　安全性再评价研究初见成果
　　记者：华卫药业安全性集中监测研究（临床研究）是如何进行的？
　　张燕：早在2000年，我公司就成立和组建了药品不良反应监测和处理的专门机构，对市场上发生不良反应的病例进行收集、整理、分析、处置。该机构由总经理负责，根据市场反馈的信息，第一时间进行处理。同时根据不良反应病例情况，汇总分析，从生产和使用上分别解决。正是由于这种良性的循环，才促使我们形成了一套完善的生产和使用的保障体系，使得上市的产品能够放心使用。2006年，国家食品药品监管局开展了中药注射剂再评价工作，我公司积极响应，根据红花注射液的特点，分别就再评价所涵盖的药学、非临床研究（动物试验）和临床研究，与国内顶级的研究机构进行了方案讨论和研究，并在第一时间开展了此项工作。药学研究和中国药品生物制品检定研究院合作，目前该项内容已完成。非临床研究（动物试验）与通过GLP认证的山东欣博药物有限公司合作，目前试验工作已经完成，正在编制最终试验报告。临床研究是与中国中药协会专家课题组、山西省不良反应监测中心及北京康派特药物研究与临床评价中心合作，该项工作2012年在北京举行了由院士陈可冀、国家药品不良反应监测中心领导的全国知名专家参加的方案论证会并正式启动。截至目前，已完成临床监测近万例，大样本要完成5万例，预计2013年底完成。华卫药业在众多红花注射液生产企业中率先开展了安全性再评价工作，在这项工作中，我们总结出红花注射液可能的致敏机理，制定出了红花注射液中致敏物质的限量标准，并建立了合理、科学的过程质量控制标准和产品质量标准，完成了红花注射液的工艺优化和过程控制。红花注射液生产控制的重点在于有效成分稳定，最大限度地除去无效成分，去除钾离子等无机离子，这样可以大大减少临床使用中疼痛的发生率；将超滤技术应用于红花注射液生产工艺中，可有效去除大分子蛋白等致敏性物质，大大降低临床过敏、发热等不良反应的发生率；去除红花花粉的含量，可以大大降低临床过敏、皮疹等不良反应的发生率；将在线检测、过程控制技术应用于红花注射液生产工艺中，可以大大提高成品的均一性……
　　记者：安全性再评价工作目前进展如何？
　　张燕：已完成的再评价结果显示：药学部分，按照国家再评价的技术要求完成了全部工作，对红花注射液中的有效成分有了明确的认识，并且达到了国家对中药注射剂有效成分含量的指标标准，为红花注射液产品质量的进一步提升奠定了基础。非临床研究（动物实验）部分，已完成的数据显示，红花注射液长毒、急毒及相关指标完全符合要求；根据红花注射液的适应症所做的药效学研究显示，该品种疗效确切。临床研究部分，已完成的近1万例临床研究显示，不良反应的发生全部都是过敏体质的患者使用出现的皮疹等轻微不良反应，停药后相关症状消失，无严重不良反应病例。上述结果与我公司自行监测收集的情况一致。有效性监测显示，该产品有效率达90%以上，其疗效在同类产品中名列前茅。
　　记者：华卫药业围绕药品质量提升做了哪些工作？
　　张燕：原料是保证产品质量的基础，为此我公司从2007年开始进行红花药材规范化种植的研究工作。根据研究结果，2008年开始在新疆塔城裕民县（全国最大的红花种植基地）开展了红花种植基地建设，经过4年的规范化种植，于2011年通过了国家食品药品监管局GAP基地认证。公司目前正在扩大种植面积，力争今年再认证5万亩，以满足不断增长的市场需求。
　　公司还始终致力于红花注射液的质量标准提升工作，我们组织全国16家红花注射液生产企业，在中国药典委员会、中国食品药品检定研究院及山西省药检所的支持下，共同携手努力推进这项工作。在质量标准提升中，工艺统一是关键，16家企业一致同意采用原研单位华卫药业的生产工艺作为统一工艺。为此，我们毫无保留地将生产工艺操作细节及专门的设备全部展示给其他5家企业，以保证该项工作能够顺利进行。正是由于我们开放的心态，使得红花注射液的质量标准提升工作能够顺利完成，并且于2012年发布实施。该项工作走在了全国的前列。
　　为解决生产中人为操作造成的误差，公司于2007年开始与浙江大学、山西大学、中国食品药品检定研究院等单位合作，开展红花注射液生产在线研究项目。该项目于2009年完成，并且通过了山西省科技厅的成果鉴定。同年，华卫药业将这一成果应用于生产中，不仅保证了产品批与批之间的均一、稳定，还减轻了工人的劳动强度，把传统的中药生产方式提高到了一个新的水平。科技部于2010年将国家重大新药创新项目“红花注射液大品种改造”项目，委托给华卫药业。目前，该项目的大部分研究内容均已完成，部分研究成果将对红花注射液整体生产水平的提高起到巨大的推动作用。
　　GMP认证 我们已经准备好
　　记者：华卫药业作为红花注射液的质量标准工艺提供单位，在生产工艺和质量控制方面有哪些心得？
　　张燕：结合企业多年来对红花注射液生产工艺参数波动范围的控制，我认为，采用“在线检测和过程控制技术”进行规范化生产控制，可确保生产出的产品质量稳定、均一、可控。
　　记者：2013年是国内无菌制剂制药企业的GMP“大限之年”，华卫药业准备好了吗？
　　张燕：为了通过新修订GMP的认证，华卫药业投入2亿元进行了厂房建设，其中含中药提取车间5000m2（年处理能力1000吨），小容量注射剂生产车间10000m2（年产3亿支），标准化质控检验中心2000m2，标准的实验动物房800m2；为了保证产品质量，投入了近千万元购买相关检测设备，目前已将外检项目全部拿回公司检验；此外，公司还主动将最终灭菌制剂车间（A+C）提高到非最终灭菌车间（A+B）的档次进行认证改造，这样虽然增加了投入和运行成本，但对产品质量的提升有了更进一步的保障。
　　华卫药业计划将于今年6月底前完成国家2010版GMP的认证。虽然目前还未认证，但公司从2011年就已经开始按照2010版GMP的要求组织生产和质量管理控制。

（责任编辑：秋彤）