抗肿瘤抗生素链黑菌霉素在上世纪七八十年代，曾被作为抗癌药应用于临床试验，但因为它的毒副作用没能进入临床应用。科学家一直希望能破解它的抗癌机制或者是获取它的衍生物。日前，上海交通大学微生物代谢国家重点实验室林双君研究小组通过对包含48个独立基因的较为庞大的链黑菌素生物合成基因簇的基因解析，阐明了链黑菌素的复杂的生物合成途径，实现了抗肿瘤抗生素链黑菌素及其类似物的高效生物合成，有望对癌症治疗药物的研发带来新的曙光。相关成果发表在《美国化学会会志》上。
    昔日良药“扬长避短”
    据介绍，链黑菌素是由一株绒毛链霉菌所产生的抗肿瘤抗生素，它具有广谱的抗肿瘤活性，特别对恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病具有较好的临床疗效。该药在上世纪七八十年代，曾被称为抗癌良药应用于临床实验，但最终在临床上没有得到广泛应用。
    林双君研究员解释说，关于链黑菌素有两个关键词：一是活性，二是毒性。它的活性是与癌细胞作斗争的利器，而毒性则是它在临床应用的致命缺陷。在对白血病等恶性肿瘤的过程中，通过链黑菌素与（肿瘤细胞）DNA的结合，干扰并抑制DNA和RNA的合成，选择性地诱导DNA的断裂和降解。链黑菌素还有强烈的抗病毒活性，能够诱导溶源性细胞，并对多种细菌和真菌生长具有抑制作用。虽然活性突出，但在进入二期临床实验时，因其明显的毒副作用而被迫终止研究。
    林双君研究员称，通过对链黑菌素的生物合成研究，可以做到“扬长避短”。通过对基因的操作，产生突变菌株，改变其原来结构，然后通过发酵条件优化和合成途径优化，产生链黑菌素的类似物或中间体。“（新产物）活性提高，毒性却大幅降低，这为链黑菌素药物的二次开发提供了新的机会。”
    基因技术发挥作用
    基因组测序技术为生物合成机制的研究提供了更多的信息。林双君研究员带领研究小组首先克隆了链黑菌素潜在的抗生素基因簇，定位出链黑菌素的生物合成的48个独立基因编码，再通过生物技术获得了其中17个基因的突变菌株，分离鉴定了12个与链黑菌素生物合成相关的化合物的化学结构，提出了链黑菌素生物的合成途径的模型。
    在这一过程中，还揭示了多个新颖或关键的酶催化反应的分子生物学机制。该项研究为抗生素药物新颖酶催化反应基因的挖掘，并利用合成生物学等前沿生物技术创造新的结构衍生物奠定了工作基础。林双君研究员称，这是首次在基因水平实现链黑菌素的生物合成途径的解析。
    林双君研究员课题小组通过基因工程技术获得的一个链黑菌素类似物，不仅在抗癌活性上比目前临床使用的抗癌药物高很多，其毒性上也比原始链黑菌素降低了约5倍。因此，这个类似物在临床应用方面，对治疗淋巴瘤、白血病、鼻咽癌等疾病将有更大的优势。
    瞄准工业化生产
    未来新药物的价格，也是研究小组关注的重点。链黑菌素标准品的价格非常昂贵，1毫克化合物需要约900元人民币，而它的类似物要4000元人民币。这个价钱对普通家庭来说，是一个很大负担。
    降低用药成本，就需提高产量。林双君研究员提出通过基因工程手段来实现产量的提高。以前，这个有前景的类似物是由另一株链霉菌产生的，并且产量极低。现在，他们的研究成果可以达到约200毫克/升发酵液。这个产量比原始产生菌高出几十倍，但远没有达到林双君研究员的目标。
    林双君研究员给自己制定了“两步走”的目标：一是继续扎根基础研究，通过分子遗传学操作和蛋白功能重建，解析链黑菌素形成的酶学机理，同时获得更多的链黑菌素类似物。二是预计在两到三年内，使这个链黑菌素类似物产量提高到1克/升或以上。
    “到那时，工业化规模化生产也就有了可能。”林双君研究员表示，美国加州一家药业公司已和他取得联系，表达了合作开发的意向。（记者姜澎）

（责任编辑：秋彤）