——制药企业积极应对仿制药一致性评价

□文/本报记者  胡  芳

　　“针对仿制药一致性评价，我们正在做一些前期工作。先把产品的工艺和标准做出来，一旦国家局需要企业提交补充申请，我们可以马上反应。”最近，先声药业负责研发的高级副总裁殷晓进在接受记者采访时介绍。
　　“我们去年年底就要求对本公司产品进行一致性评价，对将要上市仿制药一律以国外原研药为质量标准，我们的目标是产品能够实现出口。”齐鲁药业副总经理王晶翼也如是表示。
　　今年3月，《国家药品安全“十二五”规划》出台，将全面提高仿制药质量作为一项重要任务，并提出具体要求：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。
　　随着仿制药一致性评价工作的逐步推进，国内企业对这项工作日益关注。
　　从仿标准到仿质量
　　在某三甲医院，一位专家给领导看病开出处方后，淡淡地对他的助手说：把这些药全部换成进口的——用药只用进口药，这种现象在大医院并不鲜见。“客观地说，我国的仿制药与被仿制药相比，质量确实存在一定差距；我国仿制药质量跟国外仿制药也存在较大差别。”中投顾问医药行业研究员郭凡礼说。
　　数据显示，目前我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个。其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药。在第47届全国新特药交易会新药论坛上，国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟指出，在新修订的《药品注册管理办法》实施前，我国对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来代替产品质量的一致。这种认识难以保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。SFDA开展的药品质量评价性抽验结果也显示，部分仿制药与被仿制药质量上存在差距。
　　事实上，在2007年SFDA重新修订《药品注册管理办法》之前，基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度，仿制药的医药学研究基础比较薄弱，原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够；此外，早期对仿制药的审评标准也不够严格，部分企业仿制药与被仿制药的比对研究不够全面深入，加之个别药品生产企业不严格执行GMP要求，在起始物料选择、生产过程以及终产品的控制上不够严格，导致我国仿制药质量参差不齐。与被仿制药相比，有的仿制药质量和疗效得不到有效保障。
　　“一致性评价主要是质量、安全、有效性的统一（即成分一致、剂型一致、标准一致和有效性、安全性一致）。”神威药业副总裁陈钟指出，处方、工艺的一致性是药品安全性、有效性一致的前提条件。其中处方的一致性包括原料、辅料来源必须一致；工艺的一致性则强调关键生产步骤、溶媒、工艺参数等的一致性。“原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究均影响着最终产品的质量。”
　　从卖原料到卖制剂
　　“根据国务院总体部署，我们将在‘十二五’和‘十三五’期间，组织企业、研究单位和检验机构开展国内仿制药与被仿制药的质量一致性研究和评价。‘十二五’期间，以基本药物和临床常用药为主，初步估计涉及500多个品种。随着国家基本药物目录的调整，实际品种有可能增加到600种左右。”张伟说。
　　中国化学制药工业协会副会长潘广成指出，进行仿制药的一致性评价有助于提升国内制剂质量和生产水平，此外还能促使我国仿制药从价格竞争上升到质量竞争，实现企业优胜劣汰。
　　SFDA副局长吴浈在今年召开的全国药品注册管理工作会议上强调，国家将把一致性评价与新版药品GMP及药典的实施、药品标准提高等工作相结合，形成“组合拳”，合力促进产业结构调整，产品结构优化，产品质量提升，确保公众用药安全。
　　张伟表示，经过企业的研究和提高，通过专家评估和比对，对达到要求的品种，国家在定价、医保、招标等方面将给予一定的政策扶持；对达不到要求的品种，坚决予以淘汰。“政府部门之间也在建立联动机制。仿制药一致性评价结果，一定会支持企业产品合理定价。对企业来说，晚做不如早做。”他强调。
　　我国仿制药与原研药之间存在的巨大价差，是很多仿制药生产企业心中的痛。一位业内人士表示，原研药和仿制药价格有差异，确实是全球流行的做法。但我国仿制药价格显然偏离了国际通行的标准，“是类似农贸市场交易，价格极低，竞争非常惨烈”。一致性评价在某种程度上可以为国产仿制药正名。“我认为通过质量一致性评价战略调整，也可能使现在过低的药价回归到一个合理水平。”该人士表示。
　　陈钟也认为，仿制药质量一致性评价有助于国产仿制药打破原研药的市场垄断地位，与其形成有效竞争，从而有效降低药价、减少医疗支出。
　　有人问：“我国是全球最大的原料药出口国。印度从我国进口原料药，然后制成制剂卖到美国。我国医药企业为什么不能将产品直接卖到欧美呢？”对此，郭凡礼指出，“中国制剂要想走向国际，切实提高制剂生产水平和质量是根本。仿制药一致性评价将有助于推动我国从制剂大国迈向制剂强国。”
　　资料显示，新药简略申请(ANDA)是仿制药品进入美国市场的第一步。仿制药必须在
　　安全和疗效方面体现与其原研药的生物等效性才能获美国FDA批准进行量产。获批后，该仿制药才会被列入已批准药品名单（“橙皮书”）。
　　根据BCC Research的数据，梯瓦制药、诺华旗下的山德士、美国公司Mylan及Watson等四大仿制药企业产品共占全球仿制品市场份额的40%。中国制剂产品打入欧美等成熟市场，尚属起步。
　　压力不小建议不少
　　“这项工作的科学性非常强，我们可能要成立专门的管理机构，包括专项办公室、领导小组、专家委员会、评审委员会等。从设计上来看，这项工作至少要做5~10年。”张伟说。
　　有专家指出，美国在1971年启动生物等效性评价，历时10年，淘汰6000种药品；1997年日本启动“药品品质再评价工程”，至今完成了约730个品种。
　　数据显示，我国仿制药生产企业和品种众多，在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业。工作量之巨不言而喻。
　　潘广成直言，要在2015年前完成500多种乃至600种产品的一致性评价，有些企业存在困难。有企业表示，有的原研药已经退市，难以找到对照品；有的则在技术上达不到；还有的企业不能清晰地了解一致性评价路线图，感觉茫然。
　　记者了解到，仿制药一致性评价要求企业改进工艺、提升水平，必然会带来成本的增加。而制药业正在大面积借助银行贷款，进行新版GMP改造。有些企业表示难以承受成本上升之重。实力较强的企业则希望一致性评价能从始到终坚持一个标准，千万不能前紧后松。
　　陈钟指出，工艺的一致性是目前困扰科研人员的一个难题。法规强调关键生产步骤、溶媒、工艺参数等的一致性，但做过仿制的人员可能都有体会：生产工艺在研发过程中是一个逐渐完善的过程，不是拿已有的工艺套用就能生产出合格成品的，不同的设备、不同的批量条件下工艺参数有所差异是合理的，否则就是造假。因此在仿制药一致性评价中，“探索性研究”应与“对比性研究”并重。
　　“不是所有的原研产品就是最好的，应允许企业改进、创新。为仿而仿，只能诱导企业从仿标准的极端走向仿配方、工艺参数一致的极端。”陈钟说。
　　陈钟建议，评价标准不应一刀切。应结合企业实际生产情况科学合理地开展评价，考虑历史原因（设备、厂房变更、新版GMP实施等因素），在有利于提高产品质量的前提下，在充分验证和研究的基础上允许企业有变更；对肯于投入、改进、提高的企业应积极支持指导，对经过改进提高、达到要求的企业产品应予以保留；参比制剂的选择应该科学合理，应该是最好的而不是最早的。还有，评价过程中所有的环节和程序要公开透明。
　　某上市公司高管希望有独立的第三方检验机构通过自行购买企业上市产品，对产品的一致性进行检测和评估。“如果是企业送检，有可能送检的产品不一定是出自企业自身的生产线，或者即使是企业生产也是企业‘特殊生产’的产品。为了杜绝企业在送检产品上造假，由国家投入，第三方从市面上购买产品进行检测的效果可能更好。”
　　据悉，“十二五”期间SFDA将初步建立仿制药参比制剂目录和口服固体制剂溶出度曲线标准库。关于仿制药一致性评价的具体方案近期也将会上网征求意见。

（责任编辑：秋彤）