英国皇家医学会院士、北京朝阳糖尿病医院院长 王执礼

王执礼教授

　　当前，糖尿病在全球发病率不断增加，亚洲地区尤为显著。据资料表明，中国已成为糖尿病患者最多的国家。据最新统计，糖尿病的发病率达到9.8%，其中90%以上属于2型糖尿病。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，无论采用何种治疗手段，糖尿病患者的胰岛B细胞功能都将进行性下降，传统的降糖药物没有保护胰岛B细胞功能和促其新生的作用。胰高糖素样多肽（GLP-1）的研究与应用为扭转这一治疗困境带来了新希望。
　　肠促胰素的发现
　　引发药物革命
　　1993年，笔者在英国皇家研究生院代谢医学系（后合并英国帝国理工医学院代谢医学系）工作期间，通过研究发现内源性胰高糖素样多肽-1（GLP-1）有明显促进胰岛分泌胰岛素的作用，并能显著的降低餐后高血糖状态，此论文发表于世界著名医学杂志《临床研究杂志》（JCI Volume 95,January 1995,417-421）。
　　临床前研究发现，静脉注射葡萄糖和口服葡萄糖，当体内达到相同的血糖浓度时，人体所产生的胰岛素是不相同的。口服葡萄糖产生的胰岛素量远多于静脉注射，这种现象称之为“肠促胰岛激素效应”。
　　这一似乎“违背常理”的发现引起了研究者的注意，两种方式唯一的不同是口服经过了肠道，这是不是说明肠道在这个过程中起了重要的作用呢？最终研究者在肠道中发现了一种特殊的物质，它可以刺激胰岛细胞产生胰岛素，于是把这类物质命名为肠促胰素。肠促胰素中起主要作用的是两类物质，一种叫做胰高糖素样肽-1，一种叫做葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。肠促胰素不仅能刺激胰岛素的分泌，还可以抑制胰高糖素分泌。但是在2型糖尿病患者中，肠促胰素作用却是远远低于正常人的。这主要是2型糖尿病患者中GLP-1的水平下降以及GIP的活性显著降低。
　　肠促胰岛素激素与其他胰岛素促泌剂最大的不同是，仅在人体血糖高于正常水平的情况下才会增加人体胰岛素的分泌。在低血糖的时候，肠促胰岛素与β细胞表面的特异性受体结合后，仅引发钙离子的少量内流和胰岛素的微量释放，不会导致血糖的进一步降低，所以这类药物的应用不会引起低血糖。
　　进一步研究显示，肠促胰岛素具有改善胰岛素β细胞功能和减轻胰岛素抵抗的潜在作用。2型糖尿病患者接受肠促胰岛激素输注6周后，再接受葡萄糖负荷时，C肽水平可显著升高，且胰岛素敏感性显著升高77%，表明患者的胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗状态均有显著改善。此外，肠促胰岛激素还具有广泛的胰外作用。GLP-1可延缓胃排空，长期输注后还可作用于下丘脑的摄食中枢增加饱腹感，抑制糖尿病人摄食中枢病理性亢进，从而使患者减少进食和热量的摄入。
　　肠促胰素的这些生理作用使肠促胰素成为一种有着极其广阔前景的降糖物质，然而这种物质在带给我们惊喜的同时，研究者也发现，天然的肠促胰岛激素仅能通过注射给药，但是会被组织中的二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，5～7分钟就会失去活性，必须持续输注才能起到控制血糖的作用。
　　为此，研究者研发了一种抑制DPP-4酶的口服药物，通过延缓内源性肠促胰岛素的降解而提高内源性GLP-1比经过改造的外源性的GLP-1更契合人体，安全性更高。
　　全程守护，精准降糖
　　新型DPP-4抑制剂诞生
　　针对GLP-1的特点，德国勃林格殷格翰公司和美国礼来制药联合研发成功一种新型DPP-4抑制剂欧唐宁（利格列汀片），该药非拟态策略研发，不仅降糖疗效确切，而且在预防低血糖、心血管风险及体重增加方面优势明显，由于它主要通过胆汁和肠道代谢，对于有肝肾损伤的患者在任何阶段都可安全使用。目前，利格列汀已获准在美国、欧洲多国和中国用于临床2型糖尿病治疗。该新药的获批将为广大中国的糖尿病患者提供全新的治疗选择，满足糖尿病长期风险管理的治疗需求。
　　欧唐宁（利格列汀片）是DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，DPP-4是一种与肠降血糖素GLP-1和GIP（胰高糖素样肽-1，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）失活有关的酶。利格列汀以葡萄糖依赖性的方式增加胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌，从而带来血糖稳态水平的全面性改善。
　　欧唐宁只需每日一次、单一剂量给药，在广泛的成年2型糖尿病人群中均有效，给医生和患者提供了更方便、高效的选择方案，且它不受进餐影响，具有良好的有效性及安全性。与确切的降糖疗效并存的，是利格列汀的低血糖风险低、几乎不增加体重等优势。利格列汀代谢途径独特，主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢，不增加肝肾负担，药物互相作用风险小。伴有肾功能或肝功能受损的成年患者，在使用时无需根据肝肾功能进行剂量调整。“这意味着利格列汀可以每日一次的方式给药，对患者而言非常方便，因为每日一次剂量给药对几乎所有成年患者都合适。”专家表示。
　　欧唐宁作为作用机制明确的血糖控制药物，现有研究数据表明其对2型糖尿病患者具有明确的疗效，耐受性较好，与其他已上市的DPP-4抑制剂相比，可用于有肾、肾功能损伤的糖尿病患者，且无需进行剂量调整，安全方便。
　　在临床对照研究中，利格列汀单药治疗、与二甲双胍联合治疗，或与二甲双胍加磺脲类药物联合治疗，所产生的体重相较基线水平的改变并无显著差异。接受利格列汀治疗的患者的平均体重相较基线水平出现显著下降，而接受磺脲类药物治疗的患者则出现显著的体重增加（-1.39kg vs. +1.29kg. p<0.0001）。
　　专家表示，我国糖尿病治疗存在诸多难题。如缺乏预防后期并发症和肝肾风险的系统性认识，在长期降糖过程中，我国大多数糖尿病患者存在低血糖、体重增加、肝肾损伤等多重风险。多数口服降糖药通过肝肾代谢。一旦肝肾受损，会增加不良反应，如低血糖发生风险增加，尤其是老年2型糖尿病患者更易发生严重低血糖。如果已经出现肝肾损伤，传统降糖药剂量调整较难把握，也易造成失误，增加治疗难度。
　　发表在《柳叶刀》杂志上的为期两年的临床试验结果显示，欧唐宁（利格列汀）应用于仅靠二甲双胍治疗无法获得充分的血糖控制的成人2型糖尿病患者中时，与目前最常被处方的磺脲类药物格列美脲相比，具有相似的对血糖控制水平的改善作用。发表的试验结果还显示，利格列汀与低血糖事件的显著减少有关，而且相较格列美脲治疗还可使患者的体重下降2.7公斤。
　　利格列汀适用于2型糖尿病的几乎所有成年患者，只需每日一次、单一剂量给药，服用方法非常简单，低血糖及体重增加风险极低，且由于其代谢途径独特，即使伴有肾脏或肝脏损伤的2型糖尿病患者，也无需根据肝肾功能进行剂量调整。这为预防后期并发症，应对2型糖尿病患者肝肾功能减退，降低不良反应，提供了一个新选择。
　　在我国，本品被批准用于“与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，用于成年2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制”，是目前我国批准上市的第4个DPP-4抑制剂，在美国欧唐宁可以单用和二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、胰岛素等联合用于2型糖尿病治疗。本品的上市，可以为我国2型糖尿病患者提供更多一种有效的治疗药物。
　　院长链接
　　王执礼，英国皇家医学研究生院医学哲学博士学位，全国政协委员，中国侨联特聘专家委员会副主任委员，英国皇家医学会院士，英国帝国理工医学院代谢医学系、内分泌系和糖尿病科高级研究员、客座教授，英国帝国理工大学荣誉首席科学家、中国医学基金会糖尿病防治基金委员会主任委员、北京朝阳糖尿病医院院长。
　　王执礼教授长期从事糖尿病基础和临床科学研究，38篇论文发表于国际重要医学会议和期刊，五项科研成果为世界首创。首次发现和证明了人体多种内源性内分泌调节肽对胰岛细胞调控作用。

（责任编辑：秋彤）