□ 杜海洲

　　胰岛素通常主要用于治疗除接受胰岛或整个胰腺器官移植外的所有胰岛素依赖型(1型)的糖尿病患者，目的是弥补内源性胰岛素产生不足或对其敏感的患者。但是，许多β细胞功能下降的2型糖尿病患者也需要用胰岛素治疗。经对美国药物研究与生产商协会（PhRMA）发布的相关报告及新药数据库的数据统计，2013～2014年共有8种胰岛素类药物进行9项Ⅲ期临床试验，递交生物制剂许可申请（BLA）或获得批准。
　　这8种胰岛素类药物包括：用于1型、2型糖尿病的由美国MannKind生物制药公司开发的人胰岛素吸入剂(Afrezza，2013年10月13日向FDA递交BLA)、德国勃林格殷格翰制药公司和美国礼来制药公司合作开发的仿制甘精胰岛素(LY2963016，2013年12月20日FDA已接受其BLA)、丹麦诺和诺德制药公司开发的德谷胰岛素(Tresiba，2013年2月8日其BLA被驳回，但该制剂对青少年和儿童1型糖尿病患者进行的Ⅲ期临床试验仍在进行之中)、超速效门冬胰岛素(FIAsp，处于Ⅲ期临床)、美国礼来制药公司开发的聚乙二醇赖脯胰岛素(Insulin peglispro，Ⅲ期临床)、法国赛诺菲制药公司开发的新型甘精胰岛素(U300，已完成Ⅲ期临床试验)，以及用于1型糖尿病的由美国Generex生物技术公司开发的雾化胰岛素(Oral-lyn，处于Ⅲ期临床)和用于治疗糖尿病的由美国满月制药公司开发的仿制胰岛素(处于Ⅲ期临床)等。现对有望于2014年获得批准的人胰岛素吸入剂和仿制甘精胰岛素及开发前景看好的新型甘精胰岛素进行重点介绍。
　　重组人胰岛素吸入剂(Afrezza)
　　重组人胰岛素吸入剂是由美国原Emisphere技术公司（2008年2月MannKind制药公司购买到Afrezza的部分专利）开发的一种新型rDNA源性超速效重组人胰岛素吸入剂，用于治疗成人1型和2型糖尿病。重组人胰岛素吸入剂是一种采用TechnoSphere技术平台开发的药械组合产品，即由可吸入重组胰岛素粉单剂量管和吸入装置组成，饭前用药。患者吸入该制剂后到达肺部表面可立即溶解，释放胰岛素单体并迅速进入血液。进入患者体内12～15分钟后胰岛素水平即达到峰值，与健康人用餐后胰岛素的释放情况极为相似；而注射速效胰岛素类似物和常规人胰岛素则分别需45～90分钟和90～150分钟。重组人胰岛素吸入剂进行的Ⅱ期临床试验结果表明，与皮下注射胰岛素相比，重组人胰岛素吸入剂可较好预防低血糖和餐后血糖升高，无肺部不良反应。
　　MannKind制药公司曾于2009年3月向FDA提出BLA，此后该公司先后于2010年3月和2011年1月两次收到FDA的完整回复函（CRL），要求提供有关该药更详细的数据。MannKind制药公司于2011年6月公布的临床试验数据显示，吸入重组人胰岛素吸入剂的糖尿病患者并未增加心脏病发病的风险。此后，该公司又于2011年和2013年8月向FDA递交了有关重组人胰岛素吸入剂的关键性临床试验设计和Ⅲ期临床试验的有效数据，并于2013年10月14日再次向FDA递交了BLA。FDA有望在今年4月15日前完成对重组人胰岛素吸入剂的审评。
　　仿制甘精胰岛素（LY2963016)
　　甘精胰岛素是全球最畅销的基础胰岛素和最畅销的抗糖尿病药，2012年全球销售额为50亿欧元。它在欧洲和美国的专利保护期分别到2014和2015年，因此成为生物制药公司仿制胰岛素竞争的主要目标。美国礼来制药公司与德国勃林格殷格翰制药公司合作开发的用于治疗1型和2型糖尿病的仿制甘精胰岛素便是其中之一。这两家公司分别于2013年7月8日和12月20日宣布向欧洲药品管理局（EMA）和FDA递交了仿制甘精胰岛素用于治疗1型和2型糖尿病的上市授权申请（MAA）和BLA。在递交的BLA中，除了包括与目前市售甘精胰岛素进行药代动力学和药效学比较的数据外，还包括用仿制甘精胰岛素与市售甘精胰岛素对比对1型和2型糖尿病患者进行Ⅲ期临床试验的结果。该制剂有望于2015年2月获得批准上市。
　　新型甘精胰岛素(U300)
　　甘精胰岛素（Lantus）是由法国赛诺菲制药公司于2000年在美国上市的重磅炸弹级皮下注射长效基础胰岛素类抗糖尿病药，每日1次，用于1型和2型糖尿病患者的血糖控制。而U300是该公司基于甘精胰岛素中生物实体甘精开发的新型胰岛素，具有甘精胰岛素的确切疗效和良好安全性，并具有独特的药代动力学和药效学属性，较甘精胰岛素更平缓且疗效更长。Ⅲ期临床试验结果表明，与甘精胰岛素相比，U300控制血糖的作用相当，但持续控制血糖的时间更长，可使夜间发作低血糖的患者减少23%，并且皮下注射的剂量也小。
　　赛诺菲制药公司最近完成有关U300的4项Ⅲ期临床试验结果均达到了试验的主要目标，预计于今年第一季度向FDA和EMA递交BLA。一旦获得批准，U300将是该公司在糖尿病市场保持其领导地位的关键产品，是治疗1型和2型糖尿病的可行选择，预计到2018年其销售额可达10亿美元。
　　此外，随着其他前景较好的新产品，如用于治疗1型和2型糖尿病的超速效门冬胰岛素(FIAsp)和聚乙二醇赖脯胰岛素(LY2605541)等靶向肝脏的胰岛素类似物，以及德谷胰岛素加利拉鲁肽复合制剂(IDegLira)等相继进入临床试验后期阶段，胰岛素市场再次出现繁荣的景象。
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　　胰岛素主要分两类，即人胰岛素和现代胰岛素。人胰岛素是采用重组生物技术制成的，其分子与人内源性胰岛素相同。常规人胰岛素为速效胰岛素，而中效或预混人胰岛素由于在配制过程中增强了功能，从而扩展了其药代动力学性能。现代胰岛素根据其药代动力学性能可进一步划分为4种，即速效或餐时胰岛素、常规或短效胰岛素、预混或中效胰岛素和长效或基础胰岛素，每一种都有其明确的适应证。

（责任编辑：秋彤）