日前，国家食品药品监督管理总局发布第五十九期《药品不良反应信息通报》，提醒关注头孢唑林注射剂严重不良反应。这则通报在竞争激烈的抗菌药物市场引起了不小的波澜。在记者的采访中，专家表示，头孢唑林在临床上用量很大，而且升级产品注射用五水头孢唑林钠通过对分子结构的改进，减少了不良反应的发生。因此，业界认为——升级版头孢唑林向更安全看齐

本报记者 薛 原

　　头孢唑林在一代头孢中用量最大
　　头孢唑林是β-内酰胺类广谱抗生素，为第一代注射用头孢菌素。1971年首次在日本上市，上世纪90年代左右我国实现国产化。
　　专家介绍，头孢唑林在体内外对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌有抗菌活性，在体外对产青霉素酶金黄色葡萄球菌有抗菌活性。它对革兰阴性杆菌的抗菌作用是常见一代头孢菌素中最强的，对革兰阳性菌的作用更强于绝大多数第二、三代头孢菌素。因此，头孢唑林在医疗机构的使用非常广泛。
　　北京大学临床药理研究所单爱莲教授介绍，头孢唑林因其适应证广、疗效确切、安全性高，在一代头孢中使用量最大。在近两年的抗菌药物专项整治中，卫生部门要求手术感染的预防用药要从一代抗菌药物用起，因此头孢唑林的用量增长十分迅速。
　　国家食药监总局药品评价中心的通报中提出，2013年，国家药品不良反应病例报告数据库共收到头孢唑林注射剂严重病例报告349例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及附件损害。其中，全身性损害约占33.78%，呼吸系统损害约占20.35%，皮肤及其附件损害约占17.85%。
　　头孢唑林注射剂不良反应/事件报告分析显示，目前该产品在临床上存在不合理使用的现象，主要表现为单次用药剂量过大，头孢唑林注射剂应分次给药，单次剂量不应超过3克，而2013年数据库有关头孢唑林注射剂严重病例报告中，因不合理用药导致的严重不良反应接近40%。涉单次超剂量给药病例共55例，占15.76%；超适应证用药，2013年数据库头孢唑林注射剂严重病例报告中，23.78%的病例报告无明确的用药指征，可能存在超适应证用药的现象。
　　“我国目前还没有一个完善的信息系统，可以同时统计出药品的使用量和不良反应发生情况，因此头孢唑林的严重不良反应数据缺少‘分母’，很难说是高发的。”单爱莲说。
　　升级产品已明显降低风险
　　其实，头孢唑林的临床不良反应并不是现在才被发现。上世纪90年代末，中国食品药品检定研究院（原中国药品生物制品检定所）研究发现，该药品的化学性质不稳定，尤其是澄清度、颜色、含量等项目在贮存条件下均有大幅下降的趋势，杂质有大幅上升的趋势。通常在贮存条件下，不到有效期结束，部分指标已超出《中国药典》规定的范围。
　　针对这一问题，从2000年开始，原中国药品生物制品检定所与天津大学医药结晶工程研究中心以及企业合作，对头孢唑林进行改造。经过数年研究，研发出具有螯合化学结构的“注射用五水头孢唑林钠”，解决了“注射用头孢唑林钠”化学性质不稳定的难题。2003年，五水头孢唑林钠的螯合结构获得了创新型化合物专利。2005年，该药获批上市，由深圳华润九新药业有限公司生产，商品名为“新泰林”。
　　五水头孢唑林钠的主要研发者，中国食品药品检定研究院抗生素室主任胡昌勤教授介绍，研究者对五水头孢唑林钠与普通头孢唑林钠进行了质量检测和长期稳定性的对比研究，结果表明：五水头孢唑林钠在有效成分含量、杂质、稳定性等方面均远优于普通头孢唑林钠。而且因为稳定性的差异，原国家食品药品监督管理局批准的注射用五水头孢唑林钠的有效期比注射用头孢唑林钠延长了6个月。
　　“‘五水头孢唑林钠’相当于用螯合结构将头孢唑林钠包裹起来，这样头孢唑林钠在贮存条件下稳定性就会加强，降解性减弱。它引起过敏等不良反应的发生率也会降低。”单爱莲用了一个形象的比喻：如果快递一个碗，仅把它放在盒子里，难免磕碰，而如果在盒子里再放上一些塑料泡沫，就会起到很好的保护作用。
　　注射用五水头孢唑林钠的药学稳定性转化为了临床的安全性。2009年原国家食品药品监督管理局评价性抽验结果显示，注射用五水头孢唑林钠的合格率为100%，最大杂质量和杂质总量均远小于普通注射用头孢唑林钠。
　　为系统分析注射用五水头孢唑林钠临床应用的安全性，2013年广东省药物不良反应监测中心与南方医科大学合作开展了“注射用五水头孢唑林钠上市后安全性系统评价”，该研究项目系统分析了注射用五水头孢唑林钠上市后发表的文献。
　　2月16日，广东省不良反应监测中心在深圳市组织召开了注射用五水头孢唑林钠文献分析专家研讨会，来自北京大学第一医院、复旦大学附属华山医院、南方医科大学第一附属医院、第四军医大学、南方医科大学、广东药学院附属第一医院、贵州省药品评价中心等单位的临床、药学、统计专家参加了此次论证会。与会专家对“注射用五水头孢唑林钠上市后安全性系统评价”研究报告给予了肯定，并提出在文献回顾性研究的基础上，进一步开展前瞻性、非干预、多中心临床研究，以进一步确证注射用五水头孢唑林钠临床应用的安全性。
　　该研究报告结果显示：注射五水头孢唑啉钠临床使用中引起的不良反应主要表现为皮疹、腹泻与恶心等皮肤与胃肠道反应，对肝肾功能影响较小，偶尔可引起严重过敏反应。总体来说，五水头孢唑啉钠安全性良好，优于头孢唑林钠；有效性良好，优于头孢唑林钠及头孢曲松钠。
　　临床使用不会受到太大影响
　　此次关于头孢唑林注射剂的不良反应通报是否会像经销商们担心的一样，影响到医疗机构的药物选择呢？
　　单爱莲认为，国家食药总局评价中心通报的问题都是抗菌药物应用的常见问题，比如超适应证用药，在临床上很难确定抗菌药物使用的准确适应证，一旦发生感染就需要使用。头孢唑林上市已经40余年，属于经典用药，与其他抗菌药物相比更安全一些，因此基本不会影响临床使用。
　　但专家也提醒，医生在使用抗菌药物时要更加规范，用药后应加强对严重不良反应的监测。同时，对于上市时间较长的经典药物，应加强对它们的二次开发，通过一些修饰和改进，提高药物的稳定性，降低药物不良反应的发生率。五水头孢唑林钠在经典药物改进方面就是一个很好的案例。
　　2009年一项100家医疗机构参与的五水头孢唑林钠临床应用及安全性研究显示，95.4%的被调查者认为该药应用较安全，不良反应的发生率较低。
　　国家食药监总局药品评价中心的通报中指出，头孢唑林为第一代头孢菌素，在合理使用情况下，总体安全性较好，其不良反应表现与其他头孢菌素类抗生素相似，无特殊性。因此，头孢唑林制剂，尤其是注射用五水头孢唑林钠的临床应用不会受到影响。

（责任编辑：秋彤）