□ 编译/李  勇  图/本报记者  董笑非

　　据透明市场(Transparency Market Research)调查公司近日消息，2010年全球糖尿病治疗市场规模为419亿美元，预计2016年达到1143亿美元，年复合增长率（CAGR）为18.2%。糖尿病及其并发症是最受制药和生物技术公司关注的治疗领域之一，目前，众多在研糖尿病新药已进入到Ⅲ期临床试验，部分产品正等待批准。本文着重对其中最具代表性的10个处于晚期临床的糖尿病新药研发进展进行介绍，供业内分析研究。
　　Afrezza（人胰岛素[rDNA来源]）
　　MannKind公司开发的Afrezza是进餐时使用的超速起效的胰岛素吸入粉末。此药是通过该公司的Dreamboat吸入给药技术开发的，用于治疗成人1型或2型糖尿病。今年10月，该药的新药上市申请（NDA）已提交到美国食品药品管理局（FDA），现正等待批准。
　　8月14日MannKind公司公布的Ⅲ期临床试验——Study 175（2型糖尿病）研究初步结果显示，该药治疗2型糖尿病的主要疗效终点优于二甲双胍：Afrezza组患者平均血红蛋白（A1c）水平下降0.82%，二甲双胍组仅下降0.42%。同期公布的另一项Ⅲ期临床试验——Study与门冬胰岛素相比（1型糖尿病）研究的初步结果显示，其治疗1型糖尿病的主要疗效终点的非劣效性研究达到预期。
　　Albiglutide(Syncria)
　　人类基因组学公司开发的胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂Albiglutide(Syncria)，是每周1次用于治疗成人2型糖尿病的药物。今年1月，该公司向FDA提交了Albiglutide的生物许可证申请(BLA)，其处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2014年4月15日。今年3月，该公司向欧盟提交了Albiglutide的上市许可申请，现正等待欧盟决定中。
　　在该药的8项Ⅲ期临床试验(Harmony 1-8)中：Harmony 8研究是在2型糖尿病伴肾功能不全患者中比较Albiglutide与西他列汀治疗（52周）效果的试验，其治疗第26周时的研究主要终点获得预期：临床和统计学都显示出其可显著性的降低基于基线的糖化血红蛋白(HbA1，Albiglutide为8.08%，西他列汀为8.22%)，且Albiglutide比西他列汀更具优势（Albiglutide减少了0.83%，西他列汀减少了0.52%；在主要终结点，Albiglutide组比西他列汀组患者的体重明显减轻)。FDA要求通过荟萃分析排除该药引起心血管疾病的风险。
　　Aleglitazar(RG1439)
　　罗氏开发的Aleglitazar(RG1439)属于双过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂类药物，用于降低2型糖尿病患者的心血管风险。
　　今年7月，罗氏因Aleglitazar“安全信号和缺乏疗效”而终止该药的Ⅲ期临床试验，公司发言人说，该药物对某些患者可引起包括骨折、肾功能衰竭和心脏衰竭在内的副作用。10月30日，罗氏称“不久”会更新反映试验终止的信息。而11月4日，该公司在网站上显示的信息是还在招募患者，以评估Aleglitazar单药治疗以前未接受降糖药物治疗的2型糖尿病患者与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性，主要指标是基于超过26周时的Hb1Ac改变，预计研究完成日期为2014年2月。
　　Atrasentan
　　雅培生命开发的选择性内皮素-A受体拮抗剂Atrasentan是每日一次口服治疗糖尿病肾病的药物。
　　Atrasentan治疗糖尿病肾病的Ⅲ期临床试验(SONAR)现正在招募患者，该研究旨在评估Atrasentan（0.75mg口服，每天一次）加入到标准护理对肾脏疾病伴2~4期慢性肾脏病（CKD）和2型糖尿病患者的疗效。这项研究预计会评估Atrasentan对肾功能的预后。SONAR试验在今年5月宣布启动，在2013年土耳其伊斯坦布尔欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会（ERA-EDTA）上公布了Atrasentan的Ⅱb期研究的积极成果：两种剂量Atrasentan（0.75mg和1.25mg）与安慰剂对比治疗12周的研究结果显示，在可持续降低尿白蛋白与肌酐比值（UACR，研究的主要终点）方面，Atrasentan0.75mg组为36%，1.25mg组为44%，而安慰剂组仅为2%。
　　Dulaglutide(LY2189265)
　　礼来的GLP-1类似物Dulaglutide(LY2189265)是每周一次治疗2型糖尿病的药物。该药物目前正在等待FDA和欧盟批准。礼来称，Dulaglutide是公司2014年预计上市的三种新药之一。
　　2012年10月22日公布的AWARD试验1，3，5结果显示，以1.5mg剂量降低HbA1c作为衡量主要疗效终点，三项研究都达到预期。今年9月在巴塞罗那第49届欧洲糖尿病研究(EASD）年会上，礼来发布了Dulaglutide在AWARD-1试验中对978名患者治疗52周的积极结果，其中包括第26和52周降低HbA1c和体重指标，与基线相比取得的积极数据。礼来今年4月16日公布的AWARD试验2和4结果（与甘精胰岛素的非劣效性为主要疗效终点中）显示，其 1.5mg剂量可降低HbA1c，两项研究都达到了预期。
　　Empagliflozin(BI10773)
　　勃林格殷格翰和礼来合作开发的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂Empagliflozin(BI10773)，是口服治疗成人2型糖尿病的药物。今年3月，研究者已分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了该药的上市申请。
　　在今年9月召开的第49届欧洲糖尿病研究协会(EASD）年会上，勃林格殷格翰和礼来公布了empagliflozin(10mg或25mg）治疗2477例患者24周的疗效数据：在第24周，empagliflozin 10mg和25mg治疗组患者的HbA1c从基线水平显著下降，分别为0.70%和0.76%（比安慰剂组下降0.08%），体重从基线水平分别降低2.05kg和2.25kg（比安慰剂组下降0.24kg）。
　　今年6月在美国糖尿病协会第73届科学年会上，这两家公司公布了12项跨国Ⅲ期临床试验的结果，其中包括一项大型的心血管终点试验。结果显示，2型糖尿病患者接受empagliflozin治疗24周后的HbA1c（10mg为0.62%，25mg为0.68%）、空腹血糖（FPG，10mg为27.9mg/dL，25mg为30.6mg/dL）、体重（10mg为1.8kg，25mg为2kg）、血压与安慰剂组相比显著降低。
　　Fasiglifam(TAK-875)
　　武田的G-蛋白偶联受体（GPCR）40激动剂Fasiglifam(TAK-875)的适应证为2型糖尿病。
　　今年5月，第56届日本糖尿病学会年会公布的一项Ⅲ期临床试验，评估了每日一次（25mg和50mg剂量）使用fasiglifam治疗192例2型日本糖尿病患者24周的疗效和安全性，并取得了阳性结果：与安慰剂相比，fasiglifam组能显著降低HbA1c——25mg和50mg剂量治疗中，HbA1c降低到6.9%以下血糖目标的患者比率分别为30.2%和54.8%，而安慰剂组患者为13.8%。
　　FIAsp(NN1218)
　　诺和诺德的长效门冬胰岛素制剂FIAsp(NN1218)的适应证为1型和2型糖尿病，而诺和诺德门冬胰岛素速效制剂早已获得批准上市。
　　今年8月，诺和诺德启动了FIAspⅢ期临床试验，以评估长效门冬胰岛素治疗1100例1型糖尿病患者52周与速效制剂联合基础胰岛素相比的有效性和安全性；评估长效门冬胰岛素治疗670例2型糖尿病患者26周与速效制剂联合基础胰岛素相比的有效性和安全性；比较长效门冬胰岛素作为基础餐时治疗方案治疗220例2型糖尿病患者18周与基础胰岛素相比的有效性。
　　Omarigliptin(MK-3102)
　　默沙东的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂Omarigliptin(MK-3102)，为每周应用一次的治疗2型糖尿病的药物。
　　为期24周的该药Ⅲ期临床试验（正在招募患者）内容包括：该药对2型糖尿病和血糖控制不佳、中度或重度慢性肾功能不全或终末期肾病透析患者治疗的疗效和安全性；对血糖控制不佳、年龄在18～45岁的2型糖尿病患者进行每周一次治疗的安全性和有效性；每周一次治疗经饮食控制和锻炼血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性；与格列美脲对照，该药用于经二甲双胍单药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性等。
　　U300
　　赛诺菲的甘精胰岛素U300用于治疗1型和2型糖尿病。赛诺菲在今年6月22日第73届美国糖尿病协会科学年会上表示，2014年上半年将向美国和欧盟提出该药的上市申请。
　　在美国糖尿病协会第73届科学年会上，赛诺菲公布了名为EDITION Ⅰ试验的该药Ⅲ期临床的详细信息。该研究评价了U300治疗2型糖尿病与甘精胰岛素对比的疗效和安全性，主要终点是HbA1c从基线到6个月的变化。结果显示，U300和甘精胰岛素降低HbA1c水平效果相当。另一项EDITION Ⅱ试验，目的是评价U300治疗基础胰岛素加口服降糖药811例2型糖尿病的疗效和安全性。结果表明，U300降血糖效果和甘精胰岛素相当。

（责任编辑：秋彤）