□ 本报记者  白 毅

　　本届峰会以“携手创新，共创未来”为主题，中外300多位代表围绕生物制品与疫苗、抗体药物、化学药物、中药/天然药物中的新兴技术、关键技术、核心技术和共性技术等发展前沿，及上海（奉贤）医疗器械产业发展，以主题报告、专题论坛、互动讨论等形式进行了交流。会议同期还举办了上海奉贤生物医药产业基地第二批院士专家受聘、上海生物制造产业技术研究院揭牌、上海张江高新区奉贤园国际医疗器械企业加速器启动、上海莱士奉贤工厂试运行和普泰抗体药物研发中试基地项目启动等5项仪式和一场高端项目对接洽谈会。
　　生物标志物是判断药物疗效、评估疾病治疗反应及预后的分子标志物。10月16～18日，在上海召开的“第11届中国（上海）国际新药创制前沿技术与产业化发展峰会暨2013上海（奉贤）生物医药产业发展高峰论坛”上，中国科学院院士、上海中医药大学校长陈凯先教授，中国工程院院士、中国科学院上海药物研究所所长丁健研究员在主题报告中共同强调，许多慢性的复杂疾病如肿瘤是高度异质性的疾病，单一靶标、单一尺度的传统用药方法难以有效根治，而根据生物标志物来进行新药研发和个体化治疗大有可为，已成为必然趋势。
　　促进个体化治疗
　　陈凯先介绍，遗传药理学和药物基因组学的发展，带来了个体化治疗的革命。个体化治疗是指根据个体携带的遗传信息制订针对患者的需要，为个体“量身定做”个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式。2009年，全球个性化医学技术市场的规模为144亿美元，有望在2014年达到292亿美元。
　　生物标志物的出现大大促进了个体化治疗。陈凯先谈到，生物标志物主要包括：疗效监控标志物，是药物靶向确证、指导临床有效治疗方案制订的标志物；预测疗效标志物，是选择敏感或排除不敏感患者的分子标志物；临床反应标志物，是反映临床症状改善的标志物（肿瘤组织大小和生物学功能变化）。
　　利用生物标志物，可以实现早期诊断疾病、预测疾病(个体疾病敏感性预测)、判断药物疗效和评估患者预后。“比如，用于患者预后的生物标志物，可对肿瘤自然进程进行预测，区分良性和恶性肿瘤，指导对哪些人群进行治疗以及治疗的方式。如Oncotype DX、Mamma Print等可用于预测乳腺癌手术后的复发率，对易复发患者进行辅助治疗。用于预测药物反应的生物标志物，则是观察患者对特定的治疗药物是否有反应。以乳腺癌患者为例，如果对HER2存在高表达，就针对性地使用曲妥珠单抗进行治疗；否则，就再看雌激素受体是否高表达，根据结果选用他莫昔芬治疗。”陈凯先具体介绍。
　　丁健从肿瘤治疗的角度谈及了生物标志物为临床带来的益处。丁健说，癌基因开启了分子靶向抗肿瘤药物的新时代，但是肿瘤具有高度异质性，同类型的肿瘤具有不同的亚型，同一亚型又具有不同的分子分型。以肺癌为例，其中腺癌有15种分子分型，鳞状细胞癌有5种分型，每一种分子分型都需要针对性的药物治疗。2012年4月《自然》杂志报道，研究人员对近2000例乳腺癌的标本进行分析，其中997例用于发现研究，995例用于验证研究，通过生物信息学整合方法，依据基因拷贝数异常和乳腺癌的无病生存期，将乳腺癌分为10个亚型，发现了一些新驱动乳腺癌的基因可作为新药开发的靶标，预测不同亚型。“分子靶向治疗药物必须针对靶点特定的活化状态，不同的亚型应采用相应的治疗方法”。
　　肿瘤的高度异质性、克隆选择性和压力选择适应性，使得分子靶向治疗亦面临挑战：临床有效率低（仅10%左右），易产生耐药（半年左右），毒副作用难预测（重要死因之一）。“而基于生物标志物的个体化治疗是应对这种严峻挑战的重要策略之一。”丁健建议。
　　“吉非替尼(Iressa)就是个体化药物治疗的成功范例。”丁健举例说，对于非小细胞肺癌的治疗，上个世纪60年代采用基于疾病表型的药物治疗，使用细胞毒药物后有效率不到5%；2002年发现表皮生长因子受体(EGFR)是其重要的致病因子，转而采用基于靶标的药物治疗手段——靶向治疗药物吉非替尼，该药的有效率达到了20%～30%；后来，发现EGFR突变是该肿瘤的敏感标志物，敏感的优势人群是亚洲人、不抽烟人群和女性，从而使得吉非替尼的有效率提高到70%～80%，可延长生命30个月，这就是基于分子分型的个体化药物治疗。
　　陈凯先也谈到，除了吉非替尼对EGFR基因突变型的肺癌患者有效，而对EGFR基因野生型的患者则疗效甚微外，治疗肠癌的西妥昔单抗（Erbitux）也采用的是相同策略：对K-ras基因野生型患者疗效好，而对K-ras基因突变型患者则疗效较差，甚至使病情加重。美国临床肿瘤学会（ASCO）2009年报告，通过K-ras基因筛查患者应用EGFR单抗治疗，仅2008年就使美国节约了601亿美元，并把晚期患者的平均生存期延长了11.5个月。
　　陈凯先认为，基于分子分型的个体化给药，可有效解决单一靶标、单一尺度的传统用药方法无法根治异质性很大的复杂慢性疾病的困难，合理选择药
　　物以达到有效、经济和最小毒副作用的目的。此外，还大大促进了临床药理学的发展，有助于指导新药设计和机理研究，拓展疾病分子诊断学。
　　“在临床前研究中，我们要高度重视肿瘤的异质性，寻找指征敏感的分子标志物；在临床研究中，我们应重点贯彻基于分子分型的个体化治疗原则。”丁健同时也提醒说，即使依据预测敏感生物标志物选择的敏感人群，临床有效率依然有限。因此，在敏感标志物的指征下，正确判断有效人群还是无效人群，是提高疗效、降低毒副作用的关键。
　　加速新药研发
　　丁健表示，目前已上市和在临床研究中的分子靶向抗肿瘤药物针对的靶点很多，包括BCR-ABL、EGFR、血管内皮生长因子（VEGFR）、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等等，以EGFR、VEGFR的研究为最多。2001年，靶向BCR-ABL的甲磺酸伊马替尼(Gleevec)成功上市，开创了分子靶向抗肿瘤药物研究的先河；2003年，吉非替尼成功于用EGFR突变的非小细胞肺癌的优势人群，开启了基于生物标志物个体化治疗的新时代；2011年，靶向ALK治疗非小细胞肺癌的克唑替尼(Crizotinib)从发现到申请上市仅用了3年时间，再次提示生物标志物在加速药物研发进程中的重要性。
　　棘皮动物微管相关蛋白4与ALK的融合基因（EML4-ALK）为非小细胞肺癌的标志物。非小细胞肺癌中ALK的阳性率为3%～7%，每年有40000例ALK阳性患者。自2007年非小细胞肺癌中发现该融合基因后，辉瑞公司加速了靶向ALK抑制剂Crizotinib的临床研究进程。82例ALK阳性患者的Ⅱ期临床数据显示，其总有效率达到57%，6个月无进展生存率达72%，被《新英格兰医学杂志》称为“抗癌战争的最新冠军”。美国食品药品管理局（FDA）2011年8月批准Crizotinib上市，作为EML4-ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。丁健认为，“除了对临床治疗的巨大贡献外，正如《细胞》杂志所说，其意义还在于革新了药物临床研究的格局，首次在临床试验中倡导‘One-arm adaptive’的策略，即只在ALK阳性患者群体中进行试验，这是一个革命性的举措。”
　　“FDA的审批程序也在大大加快。”陈凯先也谈到，B-RAF基因编码一种丝-苏氨酸特异性激酶，是RAS通路下游MEK的主要激活因子。60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变，90%的B-RAF突变为持续活化的V600E突变。2011年维罗非尼（Vemurafenib）获得美国FDA快速批准上市，用于有B-RAF V600E突变、不可切除或转移的黑色素瘤患者的治疗，同时获批的还有一种首个用于检测患者黑色素瘤细胞是否存在B-RAF V600E基因突变的诊断试剂盒——cobas 4800 B-RAF V600突变检测试剂盒。“从2011年4月28日提交申请到8月17日获得批准，只用了3.6个月。”陈凯先说。
　　丁健表示，生物标志物的研究加速了新药研发的进程，并受到前所未有的重视，“没有生物标志物，就没有药物”成为今后药物研发的趋势。“2011年8月美国FDA出台新规，要求申请新药临床研究时，同步提交选择敏感患者的分子诊断试剂盒；美国FDA正在审批的候选药物中，25%附有个体化药物特征的生物标志物。”目前，美国FDA已经公布了20多个抗肿瘤药物的生物标志物。
　　陈凯先强调，生物标志物的研究有助于有针对性地探索新的药物和治疗方法，更好地确定药物靶标，更好地阐明药物作用机制，提高药物筛选的成功率，缩短药物研究从实验到临床应用阶段的时间，提高研究效率。

（责任编辑：秋彤）