本报讯  中国科学院上海药物研究所徐华强课题组与美国Van Andel研究所Karsten Melcher教授和新加坡国立大学Eu-Liang Yong 教授在最新合作研究中，成功解决了叶酸受体（FR)极难表达、纯化和结晶这一技术瓶颈，并成功解析了叶酸/FRα复合物的晶体结构，系统阐述了叶酸与FRα的具体结合口袋及精确的相互作用位点。这项突破性的发现将为今后高效获得靶向抗癌药物及其他相关药物提供精确模板和设计思路，具有重要的学术意义及应用价值。7月14日，英国《自然》（Nature）杂志在线发表了相关研究成果。
　　FR是结合并转录叶酸及其衍生物的细胞表面受体，在体内主要以α、β和γ三种亚型存在。其中，FRα的在体内的表达具有明显的特异选择性：在正常细胞中低表达，而在癌细胞中高度表达。体内叶酸的缺乏与许多疾病有关，包括心血管疾病和癌症。同时，叶酸在正常胚胎神经管的发育中具有至关重要的作用。癌细胞增殖比正常的体细胞更依赖叶酸，基于该特性研发的叶酸拮抗剂于上世纪40年代作为第一个化疗药物已广泛应用于癌症治疗。但是，临床上使用的叶酸拮抗剂对FRα并不具备选择性，致使其在杀死癌细胞的同时，也导致许多非恶性增殖性细胞的死亡，如正常的骨髓细胞和毛囊细胞（后者死亡导致化疗时脱发），从而导致严重的不良反应。
　　在此次研究中，研究人员获得了人属的FRα与叶酸复合物的晶体结构，确定了FRα与叶酸结合的口袋和具体的相互作用模式。晶体结构显示，参与叶酸相互作用的残基组成的口袋在所有受体亚型中均是保守的。其中，叶酸的蝶酸部分与FRα相关的氨基酸残基形成疏水相互作用深入到口袋内部，而其谷氨酸部分却暴露在结合口袋入口的外部。该研究成果将在分子水平上对设计新型的具有对FRα特异选择性的叶酸拮抗剂提供理论指导和结构基础。
　　国家“千人计划”入选者、中国科学院受体结构与功能重点实验室主任徐华强研究员表示：“如果研发成功，该类药物将通过特异选择性地抑制FRα过表达的癌症细胞的增殖，大大降低传统叶酸拮抗剂化疗的毒副作用。”
　　（白毅 黄辛）
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　　所谓结合口袋，是指受体的配体结合域中的疏水氨基酸残基通过疏水相互作用所形成的一种口袋形结构。其形状与配体的互补性越大，则受体与配体的亲和力就越大。

（责任编辑：秋彤）