□ 贾卫滨

　　硝酸酯类药物是应用较为广泛的治疗冠心病药物，目前临床常用的主要有3种：短效的硝酸甘油、长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯），以及5-单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌，从而达到改善心肌供血的作用。虽然硝酸酯类药物是临床应用多年的药物，但在使用中仍存在很多不正确、不规范之处；临床医师应充分了解这类药物的适应证、用药方法、剂型选择、耐药的预防等知识，从而能够合理规范地用药。
　　血管扩张作用呈剂量依赖性
　　硝酸酯类药物在小剂量应用时，主要扩张大的容量静脉，降低心脏前负荷，使得回心血量下降，降低左室舒张末压。如口服短效的硝酸甘油0.3～0.6毫克/次，长效的硝酸异山梨酯5～10毫克/次，就是主要起到降低心脏前负荷的作用。  
　　中等剂量应用时，硝酸酯类药物选择性扩张大、中动脉(如心外膜大的冠脉)，有利于血液向缺血区的流动，增加灌注及供氧，扩张侧支血管并预防或逆转冠脉痉挛。如硝酸甘油40～60微克/分泵入，可有效缓解冠脉痉挛。
　　硝酸酯类药物在大剂量应用时，扩张阻力小动脉，使血压下降，对动静脉均能扩张，降低心脏前后负荷，减少心肌灌注压，使心肌需氧量进一步下降，有利于控制血压急性升高，改善心功能，并降低肺毛压，治疗肺水肿及高血压危象。如硝酸甘油50微克/分以上降低血压显著。
　　合理使用，防止耐药
　　硝酸酯类药物耐药是指连续用药48～72小时后,其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失。临床表现为患者对同一剂量的硝酸酯类药物的临床效应下降或消失，或伴有运动耐量的降低，必须增加剂量或合并其他措施才能维持原来的效应。合理用药可有效防止硝酸酯类药物耐药，以下方法可供参考。
　　间歇给药法及偏心给药法。间歇给药法的间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定时间的无硝酸酯期：硝酸甘油需大于8～12小时；硝酸异山梨酯需大于12～14小时。偏心给药法即在7∶00、12∶00、17∶00或8∶00、15∶00时给药，可避免产生耐药。但是不是所有的患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法，如果对严重不稳定性心绞痛，采用间歇给药法或偏心给药法，在深夜或凌晨时，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的“零点现象”或“反跳现象”。
　　增量法。为避免零点现象，可采用逐渐增量法，即早、中、晚分别给予硝酸异山梨酯5 毫克、10 毫克、15毫克，可避免耐药和零点现象。也可在采用偏心给药法时在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯类药物耐药，又可避免零点现象的发生。
　　预防性给药。对于稳定性心绞痛患者可采用体力活动前临时预防性服用硝酸酯类药，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。
　　联合用药。预先给予卡托普利能防止或逆转耐药发生。卡托普利可提供巯基，同时还有减少血管紧张素Ⅱ的作用。另外，联合使用其他血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，如依那普利、贝那普利及氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等可抑制血管紧张素Ⅱ和蛋白激酶-C激活，从而防止耐药产生。卡维地洛可有效预防耐药，除具有肾上腺素能拮抗作用外，还具有抗氧化及清除自由基作用。联合使用其他氧自由基清除剂，如维生素C、维生素E等药物，清除超氧阴离子而减少一氧化氮灭活，可防止硝酸酯耐药现象的产生；补充叶酸也可防止耐药性的发生。
　　另外，如果开始使用静脉硝酸甘油无反应，即为假性耐药，可给予呋噻米等利尿剂来克服。常见于伴有右房高压或周围水肿的慢性心力衰竭患者，使用利尿剂可逆转。限制水钠的摄入,可改善心力衰竭时的假性耐药。
　　重视不良反应及禁忌证
　　硝酸酯类药物最常见的不良反应是头痛，呈剂量和时间依赖性，如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率，大部分患者服药1～2周后头痛可自行消失；阿司匹林亦可使之有效缓解。当然，头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。硝酸酯类药物的其他不良反应还有面部潮红、心率加快、低血压，可伴随出现头晕、恶心等；舌下含服硝酸甘油可引起口臭，少见皮疹；长期大剂量使用可发生罕见的高铁血红蛋白血症。
　　使用硝酸酯类药物的禁忌证包括：对硝酸酯过敏；急性下壁伴右室心肌梗死；收缩压<90毫米汞柱的严重低血压；肥厚性梗阻型心肌病；重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；心脏压塞或缩窄性心包；限制性心肌病；已使用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非等)；颅内压增高。
　　下列情况下亦应慎用硝酸酯类药物：循环低灌注状态；心室率<50次/分钟，或>110次/分钟；青光眼；肺心病合并动脉低氧血症；重度贫血。
　　值得注意的是，临床上应摒弃5-单硝酸异山梨酯静脉剂型。5-单硝酸异山梨酯的口服制剂无肝脏的首过效应，而静脉制剂起效及达峰时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂。药代动力学研究发现，只有当5-单硝酸异山梨酯的静脉剂量达到20毫克/小时(滴注1小时)时，才和一次口服20毫克后的血药浓度曲线相吻合。但在这时候，无论是从用药的安全性，还是从药物经济学的角度，都应该用口服制剂来替代静脉制剂。因此应摒弃5-单硝酸异山梨酯静脉剂型。
　　（作者单位：山东省临清市人民医院）

　　延伸阅读
　　硝酸酯类药物的应用方法
　　无论是ST段抬高急性心肌梗死，还是非ST段抬高的急性冠脉综合征，有关指南均建议给予口服或静脉硝酸酯类药物处理急性心肌缺血(I类适应证)。若患者存在持续缺血，推荐使用静脉制剂，硝酸甘油起始剂量5～10微克/分，每3～5分钟以5～10微克/分递增剂量，最高可达200微克/分。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。若缺血症状或体征无减轻，逐渐递增剂量至出现血压效应，既往血压正常者收缩压不应将至＜110毫米汞柱，高血压患者平均动脉压的下降幅度不应超过25％。连续静滴24小时可产生耐药，因此缺血症状一旦缓解，应尽快逐渐减量，改为口服药物维持。
　　对慢性稳定性心绞痛的患者抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯类药联合可相互取长补短。硝酸酯类药降低血压和心脏后负荷，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长、回心血量增加，使左心室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服β受体阻滞剂的这一不利因素。常规用法：如口服硝酸异山梨酯5～10毫克/次，每日3次；或者美托洛尔25毫克/次，每日2次口服。需要注意：心率缓慢、水钠潴留、支气管哮喘的患者联合应用β受体阻滞剂宜慎重；慢性稳定性心绞痛已有明显好转，心绞痛控制满意，少有发作，可以停用硝酸酯类药物，不需要长期服用，并可减少耐药性。循证医学研究证实：硝酸酯类药物对于心血管疾病事件的终点结果是中性的，如对于死亡率、心血管疾病加重、再住院率等的影响与对照组比较不具有显著性差异；与中药麝香保心丸联合应用效果更好。
　　有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时多见。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血(大部分为隐匿性)是急性动脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建术的危险增加3～5倍。因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗，例如即使患者已实施了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用β受体阻滞剂、硝酸酯／钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。一般口服给药，常规剂量：硝酸甘油，0.3～0.6毫克/次，2～3次/日。硝酸异山梨酯5～10毫克/次，3次/日。
　　欧洲急性心力衰竭指南推荐，将硝酸酯类药物逐渐滴定至血流动力学可耐受的最大剂量合并小剂量利尿剂治疗心力衰竭，在急性冠脉综合征所致急性左心衰竭时硝酸酯类优于硝普钠(后者由于存在冠脉窃血)。在急性心力衰竭时，硝酸酯类药主要通过降低外周血管阻力、降低左室压力、增加心输出量、降低肺毛细血管楔压而发挥作用。通常硝酸甘油自10～20微克/分起始，最高可至200微克/分。硝酸异山梨酯自1毫克/小时起始，最高可至8～10毫克/小时。用药时要注意监测患者的血压和心率，对于伴有高血压的心力衰竭患者尤其适用。
　　静滴硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5微克/分起始，用药过程中持续监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为100微克/分，最高可达260微克/分。该药作用起效快，静脉滴注即刻显效，半衰期约为4分钟左右，若不连续使用，其临床疗效最多不超过30分钟，故可用于高血压危象治疗。

（责任编辑：秋彤）