□ 本报记者  白  毅

　　新药研发是一项耗资大、周期长的系统工程，安全性和有效性是决定新药研发成功与否的关键因素。毒性学研究是判断候选新药安全性的重要环节，其结果是决定候选新药能否进入临床试验的重要依据。日前，有关专家表示，我国的药物毒理学研究不仅要紧跟新药研发的国际趋势，也要审视自身的不足加以弥补，这是提高药物安全水平、保障人民健康的必然要求。
　　从趋势入手
　　中国科学院上海药物研究所安全评价研究中心任进研究员表示，建立和应用药物安全性评价关键技术，引进早期评价、早期淘汰以及转化医学的理念，加强创新药物新技术、新方法的建立，以及早期毒性筛选和机制研究是国家重大科技专项“重大新药创制”的目标和要求。
　　在近几年的学术报告中任进多次强调，药物毒理学研究一定要关注当前的国际趋势，她认为，这种趋势之一是建立新的、可供选择的、耗费动物少、实验周期短、花费少的毒性评价方法，降低新药研发成本。
　　军事医学科学院放射与辐射医学研究所周平坤研究员介绍，我国对化学物的毒性鉴定及毒理学实验开始于上世纪50年代，建立了急性毒性、长期毒性、蓄积毒性、遗传毒性、生殖发育毒性等的毒性评价方法；近年来，针对免疫毒性及致敏性、神经发育毒性、靶器官毒性等评价方法已开展了大量的研究，相关单位正在引进和建立转基因动物的致癌试验。他强调，在毒理学安全性评价中替代动物实验的体外模型研究已成为毒理学发展的重要方向。目前，国内已初步建立了急性毒性、心血管毒性、遗传毒性和发育毒性等毒性试验体外替代方法，如基于细胞毒性预测体内急性毒性，基因组学、蛋白质组学和代谢组学等现代组学技术在毒性评价中的应用，药物体外代谢模型研究，低等生物（如斑马鱼和细菌）在毒性评价中的应用以及皮肤和眼刺激试验的体外替代法研究等。
　　“建立早期毒性筛选体系，在药物发现阶段对先导化合物进行毒性筛选，以减少新药研发风险”是任进关注的药物毒理学研究的另一趋势。
　　据美国食品药品管理局估计，约有30%的新药是因安全性不过关而导致研发失败的。最初，药物毒理学家仅在新药开发的中后期参与到药物的临床前毒性评价工作中，而不能积极主动地指导和协调新药开发的前期工作，导致许多有很好开发前景的药物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折。为了提高新药早期毒性的科学预测性，将过去的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对新化学实体进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化，从中筛选出毒性小的候选新药进行后续研究，已经成为西方各大制药公司的研发新思路。目前，我国药物研发正在由仿制向创新转变，对于一个全新的化合物，评价其安全性成为首要因素，因此在早期发现阶段就进行药物毒理学研究就显得至关重要。周平坤表示，我国已建立了一整套对药物的细胞毒性、遗传毒性、睾丸毒性、发育毒性、体外致癌性进行早期优化筛选的系统。
　　任进还介绍，应用分子生物学技术包括转基因动物、基因敲除动物，深入探讨化合物的毒性作用机制，也成为国际药物毒理学研究的重要趋势。
　　周平坤也认为，近年来，如基因芯片、蛋白芯片等生物芯片技术、转基因和基因敲除技术、干细胞培养技术等生命科学的新技术、新方法不断涌现，使得国际上一些重要的药物毒性作用机制的发现与这些新技术或新方法在毒性测试方法和评价模型中的应用密切相关，如毒理芯片、转基因突变检测模型动物和致癌检测模型动物、转基因细胞试验系统等。
　　此外，任进结合自身的工作特别强调，药物造成的肝肾损害已成为国际上极为重要的关注点，国际药物安全性评价的重要趋势之一就是特别注重新药潜在的肝肾毒性评价。近年，全球范围内造成药物被从市场撤回、限用或拒批的重要原因就是肝肾毒性。据统计，1960～2002年约27%的药物撤市系由于其肝毒性。此外，临床试验阶段因肝毒性而终止研发的药物也达40%左右。因此，提高药物肝毒性的预测水平已成为制药业的迫切需求。
　　从短板突破
　　两位专家均认为，目前，我国临床前药物安全性评价研究特别是药物毒理学研究存在一些难点。
　　任进表示，以中药为例，由于成分的复杂性、难溶解性使其安全性问题更受到关注，中药毒性机理的研究缺乏合适的动物模型，体外细胞实验难以进行；中药注射剂过敏性研究的实验方法、实验体系的限制也尚未明确。而生物技术药物中，重组蛋白类（生长因子、细胞因子、激素、受体、酶类、凝血因子）、单克隆抗体类（嵌合、人源化）、基因治疗类（基因转移、细胞治疗）、疫苗类、组织器官移植产品（自身、异体）等种类繁多，特性各异，新的检测和评价方法以及指导原则也尚未建立。
　　与此同时，一些新技术、新方法也有待突破，如新药早期毒性优化筛选系统的建立与应用，体内、体外实验比较研究，替代实验的建立与应用，上市药物临床前再评价，靶器官毒性与毒副作用机制研究，毒理基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究，药物毒性生物标志物研究等都有待深入。
　　周平坤也谈到，我国近年加大了毒理学新方法、新技术的研究，并取得了一系列研究成果，如研制了小鼠毒理芯片、构建了多种转基因致突变测试系统、建立了xylE/ICR转基因小鼠致突变检测模型和人体细胞转化模型等。但与国外相比，在新技术和新方法的应用和推广上差距较大。
　　周平坤认为，近年来，我国在毒理学替代法研究方面进行了有益尝试和积极探索，参照欧盟、美国、OECD等国家和国际组织的方法引进和建立了评价皮肤毒性、遗传毒性和生殖发育毒性等的替代方法，但总体研究工作还相对滞后，尚无专门的研究机构和验证体系。基于国际上毒理学替代法的发展方向与发展前沿，结合我国的现状与需求，他认为今后应重点建立能够替代整体动物实验的体外快速筛选模型与替代方法，如体外细胞试验、干细胞模型、基于低等生物（如斑马鱼、线虫和细菌等）及非生物载体（如计算机模型、生物芯片等）的安全性评价技术等；针对候选化合物可能存在的靶器官毒性作用，如神经系统、心血管系统、呼吸系统、肝肾及生殖系统等，建立靶器官毒性效应的高通量体外评价技术，积极探索新的毒性检测终点与毒性损伤生物标志物等。
　　此外，周平坤介绍，“组学”的飞速发展赋予毒理学工作者新的工具，改变了传统毒理学研究的基本格局，实现了从整体和器官水平向细胞和分子水平的飞跃。毒理基因组学研究主要的技术平台为基因芯片、DNA芯片、蛋白芯片技术以及与其相伴随的生物信息学技术。目前我国在北京和上海分别建有国家级基因组研究中心，清华大学、军事医学科学院、中国科学技术学院、中国医学科学院等单位都开展基因组学研究。“虽然基因组学、蛋白质组学和代谢组学的技术已经在药物毒理学的研究中得到应用，但这些技术还缺乏统一的标准，和全面信息的挖掘和整合，系统的药物毒理学研究还有待广泛、深入开展。”
　　“总体而言，我国的药物毒理学研究有些成果已接近或达到世界先进水平，但在研究的广度、深度和系统性方面与发达国家仍存在较大差距，主要体现在跟踪和重复研究较多，源头创新和独创性研究较少，发表有影响力的论文及出版物较少等。”周平坤表示。
　　两位专家表示，只有攻克上述难点问题，才能建立毒理学、药代动力学、代谢组学、分子生物学等各学科相结合的研究体系，开展从基因、分子、亚细胞、细胞到整体水平的系统的药物毒理学研究，从而大大缩短新药研发周期、节省经费开支、提高药物研发的成功率，并加快我国创新药物早日进入国际主流市场。

（责任编辑：秋彤）