□　杨焕 郑冬瑞 赵德恒 杨志敏

　　抑郁症是一种最常见的心境障碍，表现为单次或反复发作、病程迁延，其终身患病率大约为15%，在女性中可能高达25%。
　　目前的抗抑郁药物包括经典抗抑郁药和新型抗抑郁药两大类。经典抗抑郁药尽管抗抑郁疗效肯定，但其安全性颇受质疑，尤其在过量服用时有致死危险。而新型抗抑郁药则在疗效和安全性上均获肯定，且大多数药物所具有的每日一次给药的方案及初始剂量等于治疗剂量的优势，更使其成为一线抗抑郁药物。
　　目前，抗抑郁药物研究不仅关注治疗急性期症状和发作期间的维持疗效（预防复燃），还关注其能否预防新的发作（预防复发），以及为预防复发提供临床数据。
　　结合我国国情及相关临床专家和统计学专家的经验，笔者现提出对治疗抑郁症药物临床试验设计的总体考虑。
　　临床试验设计
　　治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外，还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验的影响。因此，应参考国家食品药品监管局（SFDA）发布的临床相关指导原则进行相关临床试验设计。
　　每项临床试验实施前须根据已知的抗抑郁药物特性而制定临床研究计划，同时也需考虑抑郁症的疾病特点，例如有明显自杀倾向者一般不宜纳入临床试验。
　　理想的抑郁症全程治疗，包括急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗，旨在控制症状和预防复燃／复发。一般急性期治疗的时间推荐为6～8周，巩固期治疗推荐为6个月。目前，预防复发的抑郁症药物临床试验尚未成为申请“治疗抑郁症”适应证的强制要求。如果拟要申请“预防抑郁症复发”的适应证，则必须进行专门的临床研究。
　　对急性期疗效的持续作用必须通过一项至少为期6个月的随机撤药试验或一项为期6个月的扩展试验予以证明。还要进行有效/缓解的病例数分析，并充分论证其临床意义。
　　原则上，治疗抑郁症的临床试验以主观疗效指标为主要评价终点，其疗效评价受试验质量、测量方法、受试人群的影响较大，难以确定在本次试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应，因此，此类药物的临床试验不宜采用非劣效设计。为确证和评价抗抑郁新药的疗效，必须进行随机、双盲、安慰剂平行对照试验，即采用比较主要临床终点变化以证明药物疗效和安全性的标准试验设计。如果能证明试验药物优效于一种已被充分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的优效性设计。安慰剂对照试验对于区别疾病特征与药物的不良反应具有价值。
　　如采用与阳性药物的非劣效比较，应设计标准阳性药物和安慰剂对照的三组平行对照试验来观察药物疗效。其中，阳性对照治疗应当选用足够剂量的标准药物。
　　三臂（3-arm）临床试验设计，即同时使用一种合适剂量的阳性药物作对照，与公认的标准药物进行比较。此设计的优点是，除了能够期望试验结果在统计学上存在显著性差异外，还可以充分评价此结果的临床意义。
　　临床研究实施前应对研究者进行评估患者的相关培训。在研究开始前和研究期间，记录和考核评分者之间（包括每位研究者）在诊断及疗效和安全性评分量表使用上的可信度（如kappa值），以保证其一致性。
　　在研究方案的设计和实施中，必须详细记录患者既往用药情况和合并用药情况。应该“洗脱”相关药物以消除对研究的影响。必要时考虑提供紧急情况下的补救药物。
　　如果在治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，可进行分层设计，并分析其对疗效的影响。
　　标准化心理治疗、心理咨询、心理教育和社会支持可以作为辅助治疗。这些治疗可能会增加安慰剂效应，因此应预先在试验方案中做出规定，并予以详细记录，在结果分析时分析其对疗效的影响。
　　临床药理学研究
　　1．药效学研究
　　抑郁症的发病与复杂的神经系统中的细胞和分子结构或功能改变有关。在进入人体研究之前，可采用动物模型筛选治疗抑郁症药物。鼓励对抑郁症患者开展多项脑结构和功能研究（如使用磁共振或发射断层扫描设备进行的激活研究、电生理研究、神经内分泌通路研究等）以及基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究，这有助于阐明抑郁症的发病机制和建立特定的抑郁症患者人体模型。针对药物可能的不良作用，鼓励进行认知、反应时间或睡眠结构等研究。
　　2．耐受性试验和药动学研究
　　首次人体试验应参照SFDA《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》和《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，进行常规的耐受性和药代动力学研究。特别是在量-效关系研究中，可对个体的血药浓度进行研究。
　　3．药物相互作用研究
　　应开展试验药物与在临床实际应用中可能同时应用的其他任何药物之间可能产生的药代动力学和药效动力学相互作用的研究。还应对抗抑郁新药与酒精和其他中枢神经系统活性药物之间潜在的相互作用进行研究。如果存在相互作用，还应在肝和/或肾损害患者中进行药代动力学研究。具体参考SFDA《药物相互作用研究指导原则》。
　　确证性试验
　　抗抑郁症药物必须关注急性发作症状的治疗以及发作期间治疗效果的维持，旨在控制急性发作和预防复燃。因此，对拟申请“治疗抑郁症”适应证的药物，必须在短期临床研究中证明试验药物对主要症状的疗效，同时在至少一项长期临床研究中证实其疗效的持久性。在上市许可申报资料中应同时包括这两项研究的数据。一般急性期治疗时间推荐为6～8周，巩固期治疗时间推荐为6个月。
　　目前，预防复发的临床试验尚未成为申请“治疗抑郁症”适应证的强制要求。如果拟申请“预防抑郁症复发”的适应证，则必须进行专门的临床研究。
　　在临床方案中应阐明受试人群、剂量、对照药物和疗程选择的依据。
　　统计分析和数据管理
　　在统计分析方案中对样本量的估算应予以说明。根据试验的目的，有时需要根据有效者例数进行估算。统计分析应该包括多种分析，至少应包括全分析集和符合方案集人群。在试验方案中应当事先规定处理脱落或数据缺失的方法。需关注疗效低估或高估的风险。具体参考SFDA《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》。
　　标准的三臂试验设计旨在显示试验药物（T）与安慰剂相比的优效性，并定量分析与阳性对照药物(C)比较的疗效。
　　如果研究的目的是证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性，则采用安慰剂、试验药物和阳性对照药物三组设计。此类设计具有较好的检验灵敏度，不需要依赖外部试验就能进行非劣效统计学推断。为保证试验的灵敏度，应证明与安慰剂相比的优效性，同时要求试验设计和结果能可靠地推断出与阳性对照药物相比试验药物优效或疗效相似的结论。
　　在非劣效临床试验仅有一个主要疗效指标，且受试药为单剂量的前提下，允许在非劣效检验结论成立后进行优效性结论判断，此时无需做α 校正。如果某高优指标C-T (低优指标T-C) 双侧95%可信区间上限小于0，可进一步得出试验药优于阳性对照的结论。
　　在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物，并且C-T 的95%CI 上限接近显示优效的情况下，可以推断试验药物与阳性对照药物疗效的相似性。
　　临床试验数据是支持药品获准上市的最重要实证，良好、规范的数据管理工作是保证临床试验质量的关键。临床试验数据要采用标准化的管理，从数据收集到数据库的完成，均应符合SFDA《药物临床试验质量管理规范》的规定和《临床试验数据管理工作技术指南》的要求。
　　数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性盲态核查、数据锁定和转换等。药物临床试验要建立数据管理系统，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使这些因素都处于受控状态，保障临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。同时，要使用标准的医学术语，并按统一标准撰写临床试验报告。
　　（作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心）
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　　药物早期探索性试验
　　药物早期探索性研究或概念验证性研究可以采用多种更为灵活的设计。这些研究的重点是用最大的把握度去检验疗效，如利于达到这一目的的方法（包括使用严格的入选标准），或者选择最有可能产生疗效反应的患者、排除对安慰剂有疗效反应者。这些设计仅仅适用于探索性试验，不能用于提供疗效的确证性关键证据。
　　治疗剂量范围的初步数据可以来自于非临床数据，如动物模型及受体等相关研究。但是，仍应在此阶段的临床试验中根据经过验证的疗效终点来确定剂量反应关系。应确定最低有效剂量以及最佳给药剂量。由于可变剂量设计不适用于获得此类信息，因此需要采用多个固定剂量和安慰剂对照设计。最好在一项试验中的多个剂量之间直接进行剂量对比。未经充分论证的剂量可能会干扰对确证性试验的推理，因此强调在开展确证性试验（Ⅲ期）之前确定试验药物的剂量反应关系。另外，在剂量探索研究中，受试人群最好能够代表整个目标患者人群。

（责任编辑：秋彤）