□ 张石革
　　按人体生物钟和时辰药理学服药
　　调节血脂药  体内脂肪约66％在体内合成，仅33％源于食物。虽几乎所有器官均可合成胆固醇(CH)，但70％～80％的CH由肝脏合成和小肠吸收，因此，肝脏合成CH是形成高脂血症的主要原因。肝脏合成CH主要在夜间进行,合成高峰在凌晨0～3时。主要缘于:CH合成限速酶(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶)系统在夜间合成增加；雄、雌激素于夜间分泌增加，促进三酰甘油酯升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快；a-唾液淀粉酶活性最高。因此，服用胆固醇合成酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)在晚餐或睡前服用疗效更好。一是可使血浆药物峰浓度与达峰时间(2～3小时)与脂肪合成的峰时同步；二是药物效应体现出相应的昼夜节律，服用效果好。此外，药品不良反应较小。但如与贝丁酸类(主要是吉非贝齐、非诺贝特)联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19的竞争性相互作用产生肝酶代谢、横纹肌溶解症和肌痛等不良反应，贝丁酸类药宜于早晨服用，他汀类药宜于晚间服用，两类药相互间隔2～3个血浆半竭期。
　　平喘药  哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化。且黎明前肾上腺素和环磷腺苷(cAMP)浓度、肾皮质激素浓度低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。
　　抑酸药与抗消化性溃疡药  人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完成的，胃壁细胞有3个与酸分泌相关的受体—组胺H2、胃泌素、胆碱能受体，经过一系列过程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的胃酸，刺激胆碱受体和组胺H2受体也会分泌大量的胃酸。胃酸分泌有两个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2时左右，经动态测定胃酸分泌在上午5～11时最少，下午2时到次日凌晨2时最高。复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后1小时服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服1次，效果更好。抑酸药(质子泵抑制剂、H2受体阻断剂)宜于每日下午、睡前服用。
　　糖皮质激素  泼尼松、去炎松或地塞米松早晨一次顿服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分3～4次服，则使皮质激素的排泄量降低1/2。故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以早晨8时给药疗效最佳，仅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。但对肝功能不全者，不宜服用地塞米松或泼尼松，此两种药均为前药，需在肝脏转化为氢化可的松、泼尼松龙才发挥作用，肝功能不全者(AST及ALT升高、白蛋白=20g/L)应用，会增加肝脏负担。
　　抗肿瘤药  不同类型肿瘤对化疗药具有特定的时间敏感性，即在一日中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外正常人体组织对化疗药毒性的耐受程度也存在着时间差异性。因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反应的时间规律，可获得最优化的治疗方案，使抗肿瘤药发挥最大治疗作用，又使其对正常组织的损伤程度减至最小。肿瘤细胞在上午生长繁衍速度最快，而正常细胞则在凌晨4点繁衍最快。这一发现为最佳抗肿瘤药应用时间提供依据，一般以上午10时左右服药为宜，能更有效地控制肿瘤细胞的生长。
　　时间依赖型抗生素  依据药动学指标(PK)/药效学指标(PD),临床将几百种抗生素分为浓度依赖、时间依赖、依赖型且作用持续较长的3类。其中时间依赖型抗生素具有下列特点：血浆半衰期短(4小时内)；抗菌活性与每日接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；与血浆峰浓度关系较小，仅高于最小抑菌浓度(MIC)的40%；杀菌率在低倍MIC时(4～5个)已趋饱和，在此浓度上杀菌活性(强度、速度)并非增加；几无抗生素后效应(PAE)和首剂接触作用(FEE)；对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小。此外，在高渗环境中，细菌胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。包括青霉素类、短效头孢菌素(头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶等)、氨曲南、短效大环内酯类（阿奇霉素除外)、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。时间依赖型抗生素的给药原则为：血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效；延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳，需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效；一日多次(2～4次)，以保持持续接触和杀灭细菌时间，或制成缓释制剂。（下）

（责任编辑：秋丹）