——2012年中国药学大会与会院士、学者畅谈生物医药创新

□ 文/图  本报记者  陈  铮

　　在2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周上，与会院士、专家、学者们围绕大会主题“创新型生物医药产业发展与临床合理用药”展开了深入探讨和交流。会上，与会的各位院士、专家分别从不同角度阐述了发展生物医药产业的意义，以及目前国内外生物医药创新领域的形势及未来趋势。

转化医学成为新药研发根本途径

　　中国科学院院士、中国药学会副理事长陈凯先教授指出，基因组学、蛋白质组学等各种组学的发展积累了大量的数据和科研成果。如何将大量的数据转化为解决医疗问题的有用信息迫在眉睫。这个难题的破解需要生命科学、数学、计算机科学和医学领域专家的有效合作与交叉研究。
　　目前新药研究领域面临诸多挑战，一方面研究支出逐年攀升，但问世的新药较少；另一方面，由于新药的药效特性不好、毒副作用大，使新药的临床磨损率（即进入到II期或III期临床试验而遭遇失败的药物比例）逐年增高。其核心问题，一是对疾病认识的局限；二是学科间的包容受到局限。因此，将基础研究—药物开发—医学实践三者密切结合的转化医学才是提高解决医学问题效率的根本途径。

抗体药物领域大有可为

　　中国工程院院士、中国药学会副理事长、第四军医大学陈志南教授指出，抗体对现代生命科学的研究和发展起到了巨大的推动作用，而抗体技术与基因工程技术相结合的产物，即基因工程抗体药物，更成为新一代生物药物的突出代表。随着免疫学、分子生物学、基因组学、蛋白组学等生命前沿科学技术的进步和发展，新靶点、新表位、新结构的发现和确定直接为具有应用前景的抗体的制备提供了重要基础，抗体人源化及优化技术得到较大发展，基因工程抗体药物大规模制备技术在发达国家日趋成熟。这些技术的发展，使抗体药物成为国际生物医药市场的主流，具有重要的战略地位。此外，抗体作为现代生命科学研究的重要工具，在基因和蛋白质的结构和功能研究方面也有着不可或缺的作用。
　　由于抗体药物靶向性强、疗效确切、副作用少、安全性好等特征，被誉为“生物导弹”，可广泛应用于恶性肿瘤、艾滋病、传染性疾病、自身免疫性疾病、器官移植术后排异反应等严重危害人类健康的疾病的治疗。
　　目前抗体药物制备关键技术主要有杂交瘤技术、抗体表位/靶点确认技术、嵌合抗体技术、人源化抗体修饰技术、抗体库技术、B细胞永生化分选技术、B细胞分选克隆技术、全人抗体转基因小鼠技术等，抗体药物大规模生产主要采用动物细胞大规模批次流加培养及连续灌流培养工艺。得益于上述技术，新的药物靶标的不断发现及靶抗原表位的选择为治疗性抗体的迅速发展奠定了良好的基础，人源化及人源性抗体将为治疗性抗体主体，重组抗体在治疗性抗体中的作用愈来愈重要，哺乳动物细胞高效表达体系及转基因动物的建立为大规模生产治疗性抗体奠定了良好的基础。

生物标志物与靶向药物共同研究成主流

　　中国工程院院士、中国科学院上海药物研究所所长丁健指出，当今抗肿瘤药物研发正经历着从传统细胞毒类药物向分子靶向药物转变的重大变革。首个小分子靶向药物Gleevec的成功上市，见证了分子靶向药物研发成功与失败相伴的曲折历程，分子靶向抗肿瘤药物的学术价值、经济效益与社会影响不断得到体现与确证，已成为当今国际抗肿瘤药物研究与开发的主流，越来越多的信号分子和通路被确证为抗肿瘤药物的治疗靶点。
　　迄今，已有30余种针对EGFR、VEGFR、BRAF及mTOR等受体酪氨酸激酶和各类信号分子的靶向药物成功上市。尽管如此，分子靶向抗肿瘤药物不断面临诸多的问题与挑战，疗效不确定、易产生耐药、毒副作用大、联合用药盲目，一直是分子靶向抗肿瘤药物关注的前沿热点，而肿瘤基因组不稳定性所赋予的肿瘤细胞高度异质性，是导致分子靶向抗肿瘤药物临床失败的重要原因。因此，寻找特定分子标志物，选择“敏感人群”，开展个体化治疗已成为当前研究的主流走向。

中医络病理论为药物创新提供新思路

　　中医心血管病专家、中国工程院院士吴以岭介绍说，中医药在2000年的形成发展历程中，始终坚持“以临床实践为基础，以理论假说为指导，以治疗方药为依托，以临床疗效为标准”，“理论＋临床＋新药”一体化发展模式成为中医药学科自身发展规律。
　　从“络病证治”体系的建立到系统建立脉络理论学说，体现了遵循中医学科规律，有力地推动络病学学科发展进入到一个新的历史阶段。以络病理论和脉络学说为指导，不仅对完善中医学术理论体系具有积极作用，并且有力地促进了络病学科的快速深入发展，不仅有助于提高心脑血管病这类严重危害人类健康和生命的重大疾病的防治水平，也将探索出21世纪生命科学时代中医自身学术理论体系发展的有效途径，并为提高中药原创水平提供有益的借鉴。

多糖结构及活性研究助力研发

　　近年来，药物研发领域越来越关注天然产物中发现的具有活性成分的物质，这些物质可直接用于临床药物，或将其主要结构作为先导化合物，进一步研究其衍生物，进而发展成新药。
　　武汉大学化学与分子科学学院教授、中国科学院院士张俐娜介绍了目前生物制药领域难题之一的多糖研究最新进展，她所在的研究组在菌类多糖结构及活性研究领域已走在了世界前沿。她介绍说，菌类富含各种多糖，有的多糖显示不同生物活性，并依赖于它们的二级结构。同时，多糖的羟基以及主链和侧基不同的亲水性可导致它与各种金属离子结合形成新配体。通过体内外试验结果证明，三螺旋香菇多糖显示很强的抗肿瘤活性，而三螺旋结构破坏后，抗肿瘤活性急剧下降，甚至不显示生物活性；茯苓多糖经过硫酸酯、磷酸酯和羧甲基化后，水溶性增强，形成较伸展的链构象，导致其抗肿瘤活性显著增强；虎奶菇多糖的硫酸酯衍生物也比原始多糖显示更高的抗肿瘤活性。这些结果表明较伸展的分子链构象及水溶性有利于提高多糖生物活性。同时，通过细胞免疫学试验、免疫组化试验、流式细胞仪测试，证明这些多糖都能通过诱导肿瘤细胞凋亡而达到抑制肿瘤生长的作用机制。

质量控制技术体系及标准化研究为创新护航

　　中国食品药品检定研究院副院长王军志研究员介绍说，我国生物制品产业在1949年前及建国以来经历了从小到大、从弱到强的发展过程。2000年以来，在国家科技支撑计划、国家863计划、传染病重大专项和重大新药创制等项目支持下，研究建立了与国际接轨的质量控制技术体系，该体系成功支持甲型H1N1流感疫苗、幽门螺旋杆菌疫苗、戊型肝炎疫苗和重组干扰素-a1b、神经生长因子、重组人p53腺病毒注射液等国家一类新药在国际上率先上市。
　　EV71病毒疫苗的研制过程是质量控制技术体系及标准化研究为创新铺路的代表性成就。王军志介绍说，近年来肠道EV71病毒引起的严重手足口病（HFMD）累计有16个国家和地区的流行报告，针对EV71疫苗研发中面临缺乏生产用毒种筛选评价标准、疫苗抗原含量和临床药效评价用质控标准品，缺乏标准化的中和试验检测方法等难题，中检院与三家研发企业协同攻关，成功构建了EV71疫苗候选株交叉保护研究平台，对各种候选毒种基因测序筛选比对，确定生产毒种；在没有国际标准品参考的情况下，研究建立了国家抗原定量标准品和中和抗体标准品；建立的标准化的疫苗临床试验样本检测体系，在免疫原性比对研究和临床试验样本的检测评价中发挥了关键的作用。该研究保证了新疫苗率先通过国家评审完成I、II期临床实验，进入Ⅲ期临床试验阶段。该疫苗评价相关的标准化研究已被世界卫生组织作为监管科学在技术方面促进新疫苗研发的范例。

多肽新药创新关键技术已取得显著进展

　　多肽药物广泛用于神经、肿瘤、细菌感染等疾病的诊断与治疗。多肽药物由于具有生物活性高、药用剂量小、产业化开发优势明显等诸多优点，已成为全球关注的创新药物研发热点。然而，代谢不稳定、半衰期短及较难通透血脑屏障等缺点严重阻碍了多肽新药的创制及在临床治疗中的广泛应用。
　　兰州大学基础医学院院长、兰州大学新药临床前研究甘肃省重点实验室主任王锐教授介绍说，为解决限制多肽新药创制的这些“瓶颈”问题，他所在的研究组发展了多种高效的不对称合成技术，合成了一系列具有多功能的非天然氨基酸砌块，从而克服现有的多肽药物化学修饰方法相对单一及修饰结构单元有限等问题；发展了一些新型的多肽改造策略，如“阴阳平衡”策略、嵌合策略、多位点化学修饰策略等。
　　通过以上策略的应用，王锐所在的研究组已能够解决多肽药物研发的多个关键科学问题，已对内吗啡肽、神经肽FF、速激肽、抗菌肽和穿膜肽等多肽进行了全面系统的修饰改造和构效关系研究，并已筛选出若干具有临床应用前景的多肽候选药物。

（责任编辑：秋彤）