□　文/伊  遥  图/本报记者  董笑非

　　在过去的几年中，寻找更有效的新药研发方式一直是生物制药业的热点话题。葛兰素史克、赛诺菲和辉瑞等制药巨头为适应当代制药行业的发展变化，已重新对其新药研发机构进行了重组。最近分析师们指出，大多数制药公司对药物开发持续投入巨额资金，但获得批准的新药却寥寥无几。
　　近年来，在监管机构提出对新药进行经济和效率审查后，新药研发费用还是呈现出继续攀升的趋势。据美国FierceBiotech咨询公司数据统计，2011年全球八大生物制药企业的研发投入超过700亿美元，而2010年为674亿美元。
　　如此看来，新药研发仍然是生物制药产业的亮点，而在投入和产出之间寻求合理的平衡点，也仍是制药行业面临的最大挑战。
　　以下是2011年以来全球十大生物制药企业的研发情况分析，我们可从中看到目前的新药研发动态。
　　No.1 诺华
　　2011年研发支出：95.8亿美元
　　2010年研发支出：90亿美元
　　涨跌：+6.4%
　　研发支出占收入百分比：16.3%
　　诺华称，去年在药品领域的研发投入与2010年基本持平。此外，2011年诺华向其子公司爱尔康投入研发费用8.92亿美元，向山德士投入6.40亿美元，在疫苗类产品上投入5.23亿美元，向消费者健康业务投入2.96亿美元。
　　截止到2011年年底，诺华共启动开发项目130个，其中一些项目也是行业内最具“重磅炸弹”研发潜力的药物。而诺华比大多数企业做得更好的一点在于其追求研发项目的利润最大化。
　　去年第四季度，Afinitor（依维莫司）治疗乳腺癌的试验获得良好结果，诺华希望通过补充试验获得批准的这一模式来扩大该药的特许经销权，以扩大目标患者人群。研究者称，诺华的另一个关节炎治疗药物Ilaris(ACZ885)的后期试验结果令人满意，因此可能会获准增加适应证。诺华与美国Incyte公司合作开发的INC424最近获得欧盟委员会推荐，有望用于治疗骨髓纤维化。
　　当然，诺华的研发也并非一帆风顺，如丙型肝炎治疗药物DEB025虽然取得了中期阶段的成功，但是在最近一项研究中服用该药物的患者一人被诊断为胰腺炎，一人死亡，导致研究被迫暂停。另一开发项目Tekturna/Rasilez（阿利吉仑）也因安全问题和疗效不佳而停止。
　　诺华在今年4月初宣布的Ⅲ期临床试验显示，慢性阻塞性肺病（COPD）“重磅炸弹”级新药QVA149取得阳性结果。诺华的研究人员说，研究显示，该公司的NVA237与长效β2受体激动剂Indacaterol（茚达特罗）联用的疗效优于单剂，而且患者的运动耐力优于安慰剂。
　　在疫苗领域，诺华正在对Bexsero治疗脑膜炎进行开发。
　　No.2 辉瑞
　　2011年研发支出：91亿美元
　　2010年研发支出：94亿美元
　　涨跌：-3%
　　研发支出占收入百分比：13.5%
　　去年，在所有的制药巨头中，没有哪个企业像辉瑞（PFE）这样大刀阔斧地对研发部门进行精简。
　　一年前，辉瑞计划削减15亿美元的药品研发预算，将预算下调至65亿~70亿美元。去年年初，辉瑞关闭了在英国桑德威奇的研发中心，裁减2400个职位。辉瑞还将把它提供给美国康涅狄格州研发基地的资源转移到位于马萨诸塞州剑桥市的研发基地。辉瑞还放弃了RNA干扰、神经系统和其他关键领域的研究。在亚洲开展的研发中，辉瑞重点关注疼痛和仿制药领域。整体而言，辉瑞2011年的研发投入较2010年减少了3%，其中第四季度研发投入较2010年同期更是减少了7%，而且2012年将继续下降。辉瑞今年仍将削减其研发费用超过10亿美元。
　　不过，即使研发预算不断削减，辉瑞还是很轻松地跻身全球制药企业研发投入前八位，不过未来可能会跌出前3位。辉瑞目前已拨出数千万美元，以发展位于波士顿、旧金山和纽约等地的创新中心，并将研究人员重新部署在这些机构中，以开展最为前沿的研发项目。
　　在研发策略上，辉瑞还是将重点放在产品后期阶段的研发上。辉瑞研发主管迈克·道斯顿非常看好与强生公司合作的阿尔茨海默病药物bapineuzumab的前景。辉瑞的类风湿关节炎药物tofacitinib正在等待FDA专家咨询委员会的审评。其在欧洲已经获得批准的抗凝血药物Eliquis（阿哌沙班）欲获得FDA批准将还有很长的路要走。
　　No.3 罗氏
　　2011年研发支出：88亿美元
　　2010年研发支出：92亿美元
　　涨跌：-4.3%
　　研发支出占收入百分比：19%
　　去年，罗氏的黑色素瘤药物vemurafenib (维罗非尼，商品名Zelboraf)获得批准。该药是从Plexxikon公司获得的技术许可授权。今年，罗氏的乳腺癌新药T-DM1因临床疗效显著有望获得批准。其抗癌药物帕妥珠单抗，与赫赛汀联合应用治疗乳腺癌效果不错，一些分析家预测，该药潜在销售额为20亿美元。
　　另外，罗氏还一直在对胆固醇药物进行开发。
　　罗氏也一直在中国进行投资，希望从这一新兴市场获得巨额回报。
　　No.4 默克
　　2011年研发支出：84亿美元
　　2010年研发支出：81.2亿美元
　　涨跌：+3.4%
　　研发支出占收入百分比：17.5%
　　与其他大型制药公司一样，默克首席执行官肯尼斯·弗雷泽去年在削减该公司的研发预算上也同样感受到了压力。但他为自己的策略提出了一个有力的理由：公司目前正在推动一些重点发展计划，希望投资者多一点耐心。
　　2011年，默克推出了丙肝治疗新药boceprevir（博赛泼维），但之后被美国Vertex公司推出的Telaprevir（特拉匹韦）抢了不少风头。其靶向性抗癌药物ridaforolimus的前景也很黯淡。公司目前最重要的高密度脂蛋白胆固醇药物Anacetrapib，正在开展一系列的研究工作，希望能够补充一些更有价值的数据。但在未来的2~3年内，该药物获批上市的可能性不大。
　　默克还具有一些近期等待批准的药物，如治疗失眠的药物Suvorexant，收购先灵葆雅获得的术后消除麻醉药Bridion（sugammadex），HPV癌症疫苗V503，骨质疏松症药物Odanacatib，动脉硬化治疗药物Tredaptive。上述产品的适应证人群较广，竞争也比较激烈。因此一些观察家认为，默克需要改变其研发的计划，同时进行一些晚期产品交易。
　　默克对外界的批评并没有回应。不过，就在不久前，默克以10亿美元获得Endocyte公司处于后期开发阶段的卵巢癌治疗药物vintafolide（EC145）。Endocyte公司称，该药将在数月后获得欧盟批准，目前在欧洲已获得孤儿药地位。
　　最近，默克还与风险投资公司Flagship Ventures新成立的药物开发公司签署了合作协议，表现出对非常早期的研发项目的浓厚兴趣。
　　No.5 强生
　　2011年研发支出：75亿美元
　　2010年研发支出：68亿美元
　　涨跌：+10%
　　研发支出占收入百分比：11.5%
　　去年，强生投资于药品和医疗器械的研发资金达75亿美元。
　　虽然面临着维思通索赔案和一些生产问题，但强生的研发部门仍在孜孜不倦地进行着药物开发。强生新药开发团队在极具前景的新药研发方面已经取得了一系列成功。去年，该公司3个新药获得批准上市，与葛兰素史克并列成为新药批准数量最多的公司。
　　FDA在对2011年批准的新药目录进行回顾时称，强生的Zytiga（醋酸阿比特龙）是一个因一系列可靠关键数据足以勾画出一种新药的潜在益处及风险而被加快审批的最好例子。
　　去年秋天，FDA批准了强生和拜耳合作开发的预防房颤患者卒中药物拜瑞妥(利伐沙班)。该药的适应证患者约有200多万人，因此有望成为一个“重磅炸弹”级产品。强生和Vertex制药公司合作开发的丙型肝炎“重磅炸弹”药telaprevir(特拉匹韦)在欧洲也获得了上市许可。强生称2015年年底前有11种新药有望获得批准。分析家们也认为，这是强生不断投资新药研发的结果。
　　摩根大通分析师迈克·温斯坦表示，与许多同行一样，强生也面临着产品“专利悬崖”问题，不过该公司在过去3~5年中通过收购和技术许可，以及加强内部研发生产力，储备了多种新产品。
　　为了保持新药开发的步伐，强生最近与Pharmacyclics签订了9.75亿美元的抗癌药物研发协议，前期支付额高达1.5亿美元。
　　强生一直都没有放弃早期阶段的新药开发。强生旗下的杨森研发部在圣地亚哥建设了一个生命科学创新中心，邀请在当地的新兴公司提供开发计划和技术平台。另外，强生也加入了葛兰素史克和Index Ventures成立的一个新的基金，旨在为新药开发者提供支持。强生还率先呼吁建立“开放创新”系统，让研究人员进行基础研究上的互相合作。
　　No.6 葛兰素史克
　　2011年研发支出：62.9亿美元
　　2010年研发支出：63.7亿美元
　　涨跌：-1.4%
　　研发支出占收入百分比：14.2%
　　葛兰素史克通过三年的努力于去年扭转了公司研发上的颓势。到2011年底，葛兰素史克有3个新药获得FDA批准，而且还有6个新药等待批准，包括哮喘治疗药物Relovair，慢性阻塞性肺病（COPD）治疗药物长效β2受体激动剂/长效抗胆碱能药物（LABA/LAMA），2型糖尿病治疗药物新型二肽基肽酶-4-抗性GLP-1二聚体albiglutide，转移性黑素瘤治疗药物BRAF突变抑制剂Zelboraf/MEK，HIV/AIDS治疗药物dolutegravir和疟疾疫苗Mosquirix。另外，葛兰素史克与Xenoport公司合作开发的不宁腿综合征治疗药物Horizant也在等待FDA批准。去年，葛兰素史克与人类基因组科学公司开发的系统性狼疮治疗药物benlysta(贝利木单抗)销售一般，而Relovair的研究结果也一直备受质疑。
　　葛兰素史克最近因看好人类基因组科学公司具有的新药项目而报价26亿美元对其进行收购，但因报价低于人类基因组科学公司而遭到拒绝。
　　葛兰素史克已把希望寄托于公司内部的“药物创新单元”（DPUs），这是一种小型生物技术研发单位，旨在推动未来产品开发。葛兰素史克在改组中，放弃了风险投资业务，并增添了一些新的业务（如开始关注中药开发）。
　　葛兰素史克目前有30项晚期开发项目。葛兰素史克称将在不增加成本的前提下，保证稳定的新药申请数量。
　　No.7 赛诺菲
　　2011年研发支出：62.4亿美元
　　2010年研发支出：59亿美元
　　涨跌：+5%
　　研发支出占收入百分比：13.5%
　　赛诺菲在2011年包括疫苗和动物健康在内的研发投入为48亿欧元，略高于2010年的45.5亿欧元。
　　去年，除去疫苗和动物健康方面开支的增长，赛诺菲药品研发投入从2010年的38.9亿欧元增加至41亿欧元。赛诺菲的研发投入已经初见成效，2011年年底，赛诺菲已有包括大肠癌新药Zaltrap (aflibercept)在内的5个药物提交上市申请。该公司认为共有18个药物有望在2015年底前获得批准。而今年，“专利悬崖”效应对赛诺菲专利产品利润侵蚀将会非常严重，该公司急需新的产品进行补充。
　　目前，赛诺菲正在与合作伙伴Regeneron 医药公司合作开发前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂，并公布了Ⅱ期研究的初期结果，这种药物用来治疗低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高。
　　另外，赛诺菲通过200亿美元收购健赞获得了多发性硬化症药物lemtrada，希望能够追赶诺华的Gilenya(芬戈莫德)和Biogen公司的BG-12。赛诺菲还通过收购Acambis公司获得了一个中期研究阶段的登革热疫苗。
　　赛诺菲的后期糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂Lixisenatide（Lyxumia）正在审评中，而对多发性硬化症药物teriflunomide(特立氟胺)和骨髓纤维化药物JAK-2 抑制剂SAR302503的研究屡遭挫折。
　　No.8 阿斯利康
　　2011年研发支出：55亿美元
　　2010年研发支出：53亿美元
　　涨跌：+3.6%
　　研发支出占收入百分比：16.3%
　　2011年，阿斯利康研发费用也有所攀升。但在今年，公司首席执行官大卫·布伦南表示，因受到利润下滑和晚期项目不足的影响，他将启动一项新的重组计划，大力削减研发费用。
　　阿斯利康研发投入与新药批准比例严重失衡。公司在2009年Onglyza（沙格列汀）获批之前的6年内没有一种新药获得批准。
　　虽然阿斯利康在新药研发的道路上徘徊不前，而且近期阿斯利康因与Targacept公司合作开发的抑郁症药物4项晚期研究全部失败而损失10亿美元。但该公司也具有一些新的项目和技术。另外，阿斯利康以12.6亿美元收购Ardea公司获得了晚期痛风药物。该公司称将会坚持其疾病药物开发的战略。

（责任编辑：秋彤）