□　本报记者 白  毅

    TNF拮抗剂可增加结核病风险
               多管齐下规避风险
　　我国是结核病高负担国家之一，而风湿性疾病（RA）患者是相对特殊的结核病高风险人群。在近日召开的第七届药源性疾病与安全用药中国论坛上，专家强调，研究表明，肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂的应用可能增加RA患者结核病发生的风险，相关医生须给予特殊关注，在用药前和治疗中需予以排查和监测。
　　中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授表示，RA的治疗是当今医学界发展最快的领域之一，其治疗药物不断增多，治疗理念不断进步。其中，治疗RA的生物制剂发展迅猛，是目前种类最多、验证最全面、疗效最为确切的一类，包括TNF拮抗剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗)、IL-1R拮抗剂、IL-6单抗、CTL-4融合蛋白、抗CD20单抗，不少已广泛用于临床。但是，其作用机制、疗效、不良事件也应引起更多的关注。
　　中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科张奉春教授介绍，“加拿大、日本、韩国和西班牙的研究比较了RA与普通人群结核病的发生情况，发现前者结核病的发生率要高于普通人群，约为普通人群的3～10倍。”对于其原因，张奉春认为目前还不是很明确，但有学者推测可能在于三个方面：疾病本身即存在免疫系统的异常；患者Fc γ受体的基因表达异常和基因编码甘露糖黏附凝集素水平下降均导致各种感染概率增加；相关的免疫抑制治疗增加了结核感染风险。
　　“RA患者接受的免疫治疗是增加结核病风险的原因之一，其中就包括使用TNF拮抗剂。”张奉春表示，目前，我国RA患者应用TNF拮抗剂的比例不断增加。2007年，一项全国16家大型综合性三甲医院关于RA用药的多中心调查结果显示，694例患者中使用生物制剂的比例为1.16%；2009年，一项全国18家三甲医院关于RA过去1年内用药情况的多中心调查结果显示，435例患者中使用生物制剂的比例为9%。“TNF拮抗剂的出现使得RA患者的生活质量得到了显著提高，但与此同时，用药的安全性问题也逐渐受到重视。”西班牙风湿病学会的学者对2000年2月正式推出的西班牙风湿病学会生物制品资料库(BIOBADASER数据库)中不同TNF拮抗剂长期使用的安全性、结核发生情况进行了分析。结果显示：TNF拮抗剂治疗的RA患者，其结核病患病率增加了12~20倍。
　　那么是什么原因造成这样的结果呢？张奉春解释说，研究发现，生理情况下TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死结核分枝杆菌，能够促进结核分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散。当TNF-α的作用被阻断后，这些保护作用减弱或消失，因此应用TNF拮抗剂治疗可能增加结核病的发生风险。
　　张奉春提醒，我国是结核病大国，2010年世界卫生组织（WHO）的调查数据显示：全球结核病高发国家中，我国位居第二；2010年我国结核发病率为108/100，000，仅次于非洲，远高于欧洲和美国。国内数据也同样如此，2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查显示：我国结核病年发病人数约为130万，位居全球第二。
　　张奉春呼吁，在这一形势下，应该更加关注TNF拮抗剂增加的结核病风险，而进行筛查能有效减少这一风险。一项前瞻性回顾性数据分析纳入1999~2001年接受TNF拮抗剂阿达木单抗治疗前未进行和进行了结核病筛查的患者，结果显示，应用TNF拮抗剂治疗前进行结核病筛查，可有效降低应用TNF拮抗剂治疗后结核病的发生率。“目前，各国指南在逐渐开始推荐应用TNF拮抗剂之前要进行结核病风险的筛查。”张奉春说。
　　多管齐下规避风险
　　张奉春介绍，在参考国内外文献和我国流行病学资料的基础上，结合风湿免疫科、结核科专家的临床经验，2013年由TNF拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组推出的《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》诞生。该共识主要解决了以下6个问题：哪些患者需要进行结核病筛查？如何筛查？哪些患者需要给予预防性抗结核治疗？预防性抗结核的推荐治疗方案是什么？活动性结核病的判读以及治疗推荐是什么？接受TNF拮抗剂治疗过程中如何监测？
　　张奉春具体解释说，首先，每位准备接受TNF拮抗剂治疗的患者，都应在用药前进行结核病筛查：LTBI以及陈旧性结核病患者在接受TNF拮抗剂治疗前，需给予预防性抗结核治疗；活动性结核病与结核感染(状态)的患者不推荐TNF拮抗剂治疗，且需请专科医生给予标准抗结核治疗。
　　对于筛查方法，首先要详细询问结核病相关病史，包括危险因素评估、结核病史、接触史、治疗史、既往接触卡介苗的情况，然后进行辅助检查——胸部X线片、结核菌素皮肤试验(TST)、干扰素-γ释放试验(IGRAs)。张奉春介绍，目前常用的结核病高危因素评估问卷主要包括以下10点内容：是否有高风险环境工作史，如细菌实验室、医疗机构等；是否有高风险环境生活史，如监狱等；是否有已知的结核病患者接触史；是否有结核病史或者抗结核药物使用史；是否有静脉注射毒品史；是否为酗酒者；是否为已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者；是否有皮质类固醇药物和免疫抑制类药物使用史；是否有非结核分枝杆菌感染史；是否有已知的影像学或者微生物学结果提示结核杆菌感染。而辅助检查包括胸片X线片、TST和(或)IGRAs，必要时可补充胸部CT检查。有条件者建议优选IGRAs检测。
　　预防性抗结核治疗的适用人群包括：LTBI人群。即IGRAs阳性或TST硬结≥10毫米，且无结核病中毒症状，胸部X线片正常的患者；陈旧性结核病患者。既往有或无结核病史，胸部X线片/胸部CT等检查证实为陈旧性结核病，但从未经过抗结核治疗的患者。必要时请专科医生会诊，决定是否给予预防性抗结核治疗。
　　“因我国结核病发生率高，耐药结核病的比率也较高，因此我国不推荐单药预防性治疗，推荐采用联合治疗。”张奉春建议，预防性抗结核的治疗方案可和专科医师讨论后决定，包括异烟肼0.3克/天，利福平0.45克/天，连续治疗6个月；异烟肼0.6克，每周2次，利福喷丁0.6克，每周2次，连续治疗6个月；在接收预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNF拮抗剂等。
　　张奉春强调，用药前筛查及必要的预防性抗结核治疗仅能降低LTBI活化的风险，并不能完全消除风险，因此须严密监测，警惕LTBI的活化以及新发结核感染。其常规的监测手段包括：临床症状、体征、胸片X线片。在治疗期间IGRAs阳性意义参考价值较大，有条件者应同时监测IGRAs。如患者出现可疑结核症状，则进一步完善肺结核病原学检查。同时，因TNF拮抗剂相关结核以肺结核病多见，临床上也应予以警惕。鉴于从结核分枝杆菌接种到形成可检测的菌落，大约需要4~8周的时间，因此推荐初始用药后第3、6个月随访筛查，之后每6个月随访筛查1次；因药物在体内清除需要5个半衰期，因而建议对于结核感染的监测应随访至停药后3个月；应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者应适当增加随访频率；若患者在治疗中出现可疑结核症状，应随时就诊。
　　“对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF拮抗剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类TNF拮抗剂，其次考虑单克隆类TNF拮抗剂。”张奉春表示。

（责任编辑：秋彤）