卢传坚 朱伟 赵瑞芝

    复方中药受到广泛关注
    中药复方是中医治疗疾病的主要手段，也是中药新药开发的基础和重要来源。有统计表明：我国已批准上市的中成药有90%以上的品种是在中药复方的基础上开发出来的，如大家熟知的三九胃泰、壮骨关节丸、复方丹参滴丸、胃苏颗粒、通心络等，其中不少药物在市场上表现优异，最后发展成为年销售额超10亿元的大品种。
    但是研究团队也应该看到，在众多的中成药中，临床应用广泛、市场份额巨大、研究水平较高的品种凤毛麟角，这直接导致我国在国际中药品种市场竞争力不足，日本、韩国、东南亚、欧洲等国的“洋中药”在短短的几年时间内抢滩中国市场即是明证。
    究其原因，最大的技术瓶颈是中药复方药效物质研究的问题，由于药效物质不清导致中药复方难以实现去粗取精，造成质量控制困难、制剂工艺难以优化，严重影响疗效发挥和患者依从性，极大地制约了中药复方的开发应用。
    仔细分析临床疗效得到国际公认的中药复方，其药效物质研究都十分透彻，如2013年在美国完成Ⅱ期临床试验的扶正化瘀片，上海中医药大学副校长刘平教授课题组经过40余年的研究，共发现23种不同极性的扶正化瘀方入血成分，并确认了扶正化瘀主要效应物质九大成分，同时也明确了其抗肝纤维化的三大机制：减轻肝细胞损伤，抑制肝星状细胞活化，重塑肝脏基质结构。正是这些研究结果得到了号称全球最严格药监机构美国FDA的认可，扶正化瘀片才能在美国开展国际规范的临床试验，最终取得世界公认的临床试验结果。
    第二军医大学药学院张卫东教授和英国剑桥大学樊台平教授合作，共同确认了麝香保心丸中的70个非挥发性成分和40个挥发性成分,以及22个原型入血成分、8个代谢产物，并进一步揭示麝香保心丸的作用通路和靶点，这为揭示麝香保心丸的药效物质基础和分子作用机理提供了重要依据。这不仅表明了麝香保心丸的科技创新已走在世界前沿，更证明了以麝香保心丸为代表的复方中药正在受到世界的广泛关注。
    因此，开展中药复方药效物质研究，有利于解决中药复方药效成分不清，作用机制不明的难题，对于揭示中药复方配伍规律、作用靶点及作用机制等科学内涵、推动源于临床的中药复方新药研发，提高临床治疗水平具有重要意义。
    临床表型为药效筛选指标
    中药复方药效物质研究长期以来受制于以下技术难点：（1）缺乏能够反映中药复方整体调节以及多成分、多靶点特点的动物模型，是造成药效物质研究结果难以反映复方特点的首要原因；（2）中药复方处方大、药味多，导致其药效物质研究极其困难；（3）药物发挥作用的根本在于成分与机体内环境的相互作用，因此药效物质研究的本质是寻找并确定与药效相关的活性成分，然而中药复方中含有成百上千种成分，如何快速高效筛选出与药效相关的活性成分一直是困扰中药复方药效物质研究的关键因素。
    传统的药效物质研究方法无论是药效导向还是成分导向，最后都需要大量的单体逐一进行药效的筛选研究，时间长，花费高，效率低，更重要的是这种传统的方法将药效与成分割裂开来，违背了中医整体观念，难于揭示中药复方多成分、多靶点的整体调节作用，也不能揭示复方君臣佐使的内在关系，其结果自然也难以体现中医药的效果，特别是难于揭示其科学内涵。因此基于中医药理论指导，构建符合中医整体观念及中药复方特点的研究策略及技术方法，是解决中药复方现代化开发难题的关键。
    带着这些难点问题，广东省中医院（广东省中医药科学院）研究团队经过多方调研，创新性提出“以临床疗效为导向全方位、多层次揭示中药复方药效物质的科学内涵”的研究策略。以中医药理论是指导临床行为的准则，研究团队首先拟定了以临床疗效为导向的原则；为了逐个破解中药复方药效物质研究的难点，研究团队引进了临床表型的概念作为中药药效模型筛选的指标；为了解决复方处方筛选的难点，研究团队引进化学计量学方法；为了解决有效成分研究的难点，研究团队引进了网络药理学技术、前沿亲和色谱技术、分子印迹技术、计算机虚拟筛选技术以及痕量成分分析技术；为了解决作用靶点研究的难点，研究团队引进了计算化学方法以及分子生物学方法。
    产业化应用前景广阔
    近年来，在“以临床疗效为导向全方位、多层次揭示中药复方药效物质的科学内涵”的研究策略的引领下，广东省中医院（广东省中医药科学院）研究团队开展了多项研究，相关研究成果目前已发表学术论文55篇，其中SCI收录18篇，总引用率达300多次（其中SCI引用37次，被分析类权威期刊Analytical Chemistry、Journal of Chromatography A等引用）；获得2项国家著作权授权，申报发明专利12项并获得专利授权4项，前期研究结果还获得中华中医药学会科技进步奖二等奖1项。
    研究团队还将该研究策略用于新药研发工作，紫花温肺止嗽制剂、莪棱胶囊、前列宝颗粒、消痞颗粒、参橘胶囊、培土清心颗粒6个中药复方获得新药临床研究批件，总转让总金额达2260万元。与此同时，通过与同行交流，该研究策略和相关技术也被同行认同和应用推广。
    康美药物研究院引进研究团队创立的病—证结合模型方法，评价不同醋制工艺对柴胡疏肝解郁效果的影响，确定了最佳工艺，为其炮制方法标准化奠定了基础，有效提高了产品质量，3年新创产值795万元。研究团队还和江西中医药大学附属医院合作，对该院的温肺化纤汤和调脂1号胶囊开展研究，研究结果对于这2个院内制剂的提取生产工艺优化、剂型筛选和质量标准提高具有十分重要的意义。部分结果发表国内核心期刊2篇，获得国家发明专利授权1项，国家软件著作权2项。
    研究团队和浙江省温州市中医院合作，对该院治疗晚期肝癌的协定处方加味薯蓣丸开展研究，研究结果初步揭示了加味薯蓣丸的有效成分群和靶点群，为其进一步优化和新药开发奠定了良好的基础。部分结果形成浙江中医药大学博士论文1篇，发表研究论著2篇，这些工作极大地推动了中药复方药效物质基础研究不断深入。
    综合应用现代科技技术开展中药复方药效物质研究，将是未来中药复方研究的一个亮点，也是创新中药开发的一个主要途径，在未来中医药现代化研究中会有越来越重要的应用前景。（作者单位分别为广东省中医院、广东省中医药科学院）

（责任编辑：秋彤）