□ 编译  李  勇

　　2012年7月9日，美国食品药品管理局安全和创新法案（FDASIA）正式成为美国的法律。FDASIA第902条提出了一项新的指定：新药物的“突破性疗法认定”。今年6月25日，FDA发布了一项指导原则草案——“行业指南：重症治疗药品和生物制剂快速审评程序”。FDA的新举措专为早期临床试验阶段的实验药物设置。如果一种药物被确定为“突破性疗法认定”，FDA将加快该药物的审查，即在收到请求60天内审查，并做出授予或拒绝该请求的答复。
　　自去年7月以来，FDA已经收到82项“突破性疗法认定”申请，在其已经做出答复的申请中，有25项申请获得“突破性疗法认定”，32项被拒绝。全球医药市场预测机构EvaluatePharma的统计结果显示，今年1月1日~8月20日期间，获得“突破性疗法认定”的19项适应证中将近90%是大中型企业申请的。
　　跨国药企占得先机
　　“突破性疗法认定”在加快药物开发和审批上市进程的同时，也将会为企业带来巨大的利益。
　　强生无疑就是受益者之一。强生与其合作伙伴Pharmacylics研发的ibrutinib，获得了多个适应证的“突破性疗法认定”。其与丹麦生物科技集团Genmab合作开发的daratumumab，是一个人CD38单克隆抗体，其治疗难治性多发性骨髓瘤的研究已进入中期。而该药治疗慢性淋巴细胞白血病的中期研究显示，71%的患者得到完全或部分缓解，治疗反应率创造了慢性淋巴细胞白血病临床阶段试验有史以来的最高记录。ibrutinib的年销售高峰估计为50亿美元，daratumumab的年销售高峰估计为7.5亿美元。
　　诺华紧随其后。诺华也有多种药物获得“突破性疗法认定”，其中最具潜力的两个药物为LDK378和serelaxin。中期研究显示，LDK378治疗ALK+非小细胞肺癌患者的整体反应率达到了令人难以置信的60%，预计在2014年初诺华就会提交该药的新药申请（NDA）。Serelaxin的研究结果同样令人兴奋。晚期临床试验研究显示，该药可使急性心功能不全患者的死亡率降低37%。如果获得批准，serelaxin将成为20多年来首个新的治疗急性心功能不全的药物。研究机构预测，LDK378的年销售高峰估计为20亿美元，serelaxin的年销售高峰估计为15亿~60亿美元。
　　辉瑞也不示弱。辉瑞获得“突破性疗法认定”的抗乳腺癌药物palbociclib，潜在年均销量有望达50亿美元。不过，palbociclib只有联合诺华的弗隆(来曲唑)才能达到预期效果。在一项治疗转移性乳腺癌的中期试验中，来曲唑组的患者无进展生存期（PFS）为7.5个月，而palbociclib联合来曲唑组患者的PFS达到26.1个月。
　　雅培生命目前正在进行晚期临床试验。抗病毒药物组合物（ABT-450+ABT-267+ ABT-333）是另一大亮点。在有79例患者的中期研究中，该组合物治疗12周后，达到了97%的持续病毒学应答率。
　　申请并非一帆风顺
　　从FDA对“突破性疗法认定”申请做出的决定（25项获得认定，32项被拒绝）可以看出，“突破性疗法认定”申请并非能轻而易举获得通过。
　　最近，FDA药品评价及研究中心（CDER）在4个星期内（7月26日~8月23日）就拒绝了10项“突破性疗法认定”申请。CDER拒绝“突破性疗法认定”申请数量的突然增加，意味着递交申请的药物中可以获得认定的不到1/3，这与以前的认定通过率（50%左右）相比，是一个明显的下降。原因有以下几点：
　　首先，FDA给出的解释是：该机构有60天的时间对申请进行考虑，早期能够很快对申请给予认定，主要是FDA工作人员在众多申请中选择了较容易识别的真正的“突破性疗法”，因此到后期，需要更多的时间对余下药物来做出最后决定。
　　其次，早期突破性疗法申请往往是处于研究晚期的产品，更容易获得FDA认定。但是，随着“赶超”阶段的消退，FDA将开始审查处于早期开发阶段的产品，其中的有利数据可能并不充分。
　　最后，大型制药公司在早期的突破性疗法申请中为FDA提供了大量的经验，其提交申请的药物可因此比中小型公司更容易获得该机构认定。
　　延伸阅读
　　“突破性疗法认定”条款可促进优势药物开发
　　制药企业都知道，其研制的药物一旦获得FDA“突破性疗法认定”，该药与FDA的交涉程序跟其他普通药物审查程序明显不同——一切审批都变得异常顺利，药物审查进度也将加快，是普通药物需几周、几个月才能获得审批所不能比的。而若想获得“突破性疗法认定”，试验期药物必须在临床上显示出比其他现有药物更有优势，这样才有资格申请。
　　此外，若药物在病理水平的疗效评价（即替代终点）方面优势显著，也有可能获得“突破性疗法认定”。但需要在随后的临床试验中证明其良好的替代终点确实能改善患者生存期或减轻疾病负担。
　　“突破性疗法认定”是由专利保护组织“癌症研究之友”倡议并提出的，已成为FDA安全和创新法案中的部分内容，并于2012年6月实行。“突破性疗法认定”条款应最新的科学发展而生，特别是靶向治疗，可以更加灵活地使研发早期就表现出明显疗效的治疗药物能尽快到达患者手中。该条款既可以为突破性治疗药物开发机构提供监管方面的确定性，也保证了患者所期望并且也是应该达到的药物安全性和有效性水平。
　　在20世纪90年代，FDA并未关注在早期临床试验中有显著疗效的药物。现在，即使无临床Ⅰ期、Ⅱ期数据，“突破性疗法认定”药物仍可进入快速审批通道。然而，“突破性疗法认定”的快速开发仍存在诸多挑战，比如，其他国家可能不愿意承认基于FDA弹性临床试验标准的药物，而FDA希望其他国家尽快与此接轨；若这类药物获批后并未改善患者生存期，保险公司难以为其承保；目前也不清楚相关药物投放市场后的反应等。
　　据悉，目前FDA正就加速发展“突破性”诊断试剂研究制定相关法规。

（责任编辑：秋彤）