□ 编译/李  勇  图/本报记者  董笑非

　　年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人不可逆视力障碍的主要原因。其中，湿性AMD主要是黄斑区新生血管异常所致，在AMD中是最具破坏性的类型。而干性AMD是视网膜色素上皮细胞（RPE）和感光细胞萎缩（也称为地图样萎缩）的晚期类型，占所有AMD的90%，目前市场上还没有特异性治疗药物。当前，有几种极具前途的AMD治疗药物和方法正在开发中，有望为患者带来治疗的希望。
　　补体系统抑制剂
　　干性AMD的发病机制与补体系统的异常激活有关。针对补体级联的治疗药物POT-4，属于可逆结合补体因子C3的玻璃体内注射合成肽，目前正在进行Ⅲ期临床试验。AL-78898A，也是能抑制补体因子C3的玻璃体内注射药物，目前也已进入Ⅱ期临床试验。
　　Eculizumab是补体因子C5阻滞剂，其治疗干性AMD适应证的研究处于Ⅱ期临床阶段。另一个靶向作用于补体因子C5的药物LFG316，是完全人源抗体，目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。而补体因子C5-阻断适体ARC1905也正在进行Ⅰ期临床试验阶段。
　　另外，FCFD4514S是玻璃体内注射的人源化的Fab片段，可靶向作用于补体因子D，其Ⅱ期临床试验正在进行，预计将于今年9月出主要研究结果；其一项长期的安全性和耐受性的研究还在招募受试者，预计试验于2014年11月完成。
　　皮质类固醇
　　干性AMD已被发现炎症元素（如脂褐素和树突状细胞），而糖皮质激素通过广泛的抗炎作用，可以减缓疾病的进展。该领域的领航者Iluvien，是聚酰亚胺玻璃体内植入物（给药持续2~3年）。该药的Ⅱ期临床试验预计在2014年年底完成。AGN208397则是一种有效的皮质类固醇，目前其治疗糖尿病性黄斑水肿的Ⅱa期临床试验已经完成，待其Ⅱb期研究完成后，研发者拟开发AGN208397用于防止干性AMD转换到湿性AMD的适应证。
　　视觉循环调节因子
　　视觉循环调节因子通过靶向作用于视觉循环过程来防止有毒的荧光基团和脂褐质的积累，减少光感受器和视网膜色素上皮细胞的丧失。ACU-4429是一种可口服的选择性的视觉循环调节因子，其通过与视网膜色素上细胞特异性蛋白（RPE65）异构酶结合来减少有毒物质的积聚。2013年2月，研究者启动了该药的Ⅱb/Ⅲ期试验，以评估其延缓干性AMD进展的疗效。
　　抗氧化剂和神经保护剂
　　氧化应激和重要微量营养素的丢失被认为是干性AMD的发病机制之一。一项Ⅲ期临床试验（AREDS2试验）评估了黄斑叶黄素（叶黄素+玉米黄质）和/或ω-3脂肪酸阻止干性AMD疾病进展的有效性，结果表明其并无整体的额外益处。其他抗氧化剂包括OT-551，是眼部使用的四甲基哌啶胺酯酶裂解前体药物，目前正在进行Ⅱ期开发。
　　几种神经保护产品正处于临床开发阶段。Tandospirone是外用选择性5-羟色胺1A受体激动剂（作为口服抗焦虑和抗抑郁药已在日本上市），2012年其治疗干性AMD的Ⅲ期临床试验完成，但尚未公布结果。用α2-肾上腺素受体激动剂Brimonidine tartrate对黄斑地图样萎缩患者进行玻璃体内植入的Ⅱ期临床试验，显示具有一定的疗效，但是，研究者希望能够延长该产品作用的时间（从3个月延长到6个月），因此，其另外一项Ⅱ期临床试验将会对该产品重新进行评估。
　　RN6G是一种人源化单克隆抗体，能够结合β-淀粉样蛋白进而防止其在黄斑的积累。该药的Ⅱ期临床试验现正招募受试者，估计试验将于2014年7月完成。另一种在视网膜结合Aβ的抗体GSK933776，其治疗干性AMD的Ⅱ期临床试验预计于2014年9月完成。
　　细胞和基因疗法
　　对于AMD的长期治疗方法包括细胞和基因疗法。NT-501（人类视网膜上皮细胞，已被基因修饰可产生睫状神经营养因子，在一个半透中空纤维膜内封装）针对51例干性AMD患者的临床研究显示，它可减缓视力损失，其Ⅲ期试验正在计划中。
　　MA09-hRPE则属于来自胚胎干细胞（ESCs）的视网膜色素上皮细胞，其用于治疗干性AMD和Stargardt病(黄斑萎缩性损害合并视网膜黄色斑点沉着)的试验初步结果表明，它可促进感光细胞生存和分子标记人视网膜色素上皮表达，同时还对视力和视觉质量有改善。MA09-hRPE治疗干性AMD的Ⅰ/Ⅱ期试验将于2014年7月完成。此外，治疗干性AMD 的HuCNS-SC（纯化的人类中枢神经系统的干细胞）已于2012年6月进入Ⅰ/Ⅱ期试验。
　　一家细胞技术公司正在开发间充质干细胞（MSCs），可在低氧气的环境中创建“缺血耐受”间充质干细胞，用其治疗干性AMD的Ⅰ/Ⅱ期研究目前正在招募受试者。另一家公司正在开发的基因疗法（RST-001），使用光敏性的基因光敏感通道-2（ChR2)，创建新的感光视网膜神经节细胞，目前正在进行临床前研究，估计在2013年年底开始临床试验，如果取得积极结果，随后将进行治疗干性AMD的临床试验。
　　血管增强剂
　　MC-1101是外用（眼药水）的系统性抗高血压药，它有利于增加眼脉络膜血管血流，防止代谢废物的积累和Bruch膜后面由此产生的新生血管。其Ⅱ/Ⅲ期试验将于2014年7月完成。研究者声称已经找到了引起干性AMD血管供血不足的根本原因。MC-1101已被美国食品药品管理局（FDA）授予快速审批资格。
　　干性AMD药物全球市场的潜在规模预计为300亿美元。由于干性AMD是一种与老龄化有关的慢性疾病，其患病率有望在未来几年内大幅增加。仅在美国和欧洲，估计就有2000万干性AMD患者，这个数字到2020年预计将增加到3000万。由于目前没有药物治疗，任何新产品一旦获得批准，将会具有广阔的市场潜力。

（责任编辑：秋彤）