本报广东讯  由亚洲癌症研究组织（ACRG）、深圳华大基因研究院等多家单位合作，用全基因组测序技术鉴定出一系列与肝细胞癌（HCC）相关的基因和通路，为肝癌的分子诊断、治疗及靶向药物开发等奠定了重要的遗传学基础，研究成果6月20日在《基因组研究》（《Genome Research》）杂志上发表。这是继2012年3月份在《自然-遗传学》上发表的乙肝病毒(HBV)整合机制研究之后，该研究团队在肝癌研究中所取得的又一重大突破。
　　肝细胞癌是目前最常见的一种肝癌，约占原发性肝癌的90%，我国更是该病的高发区之一。癌变从本质上讲，是体细胞随机积累起来的一些关键性基因组、转录组以及表观遗传变异所造成的。尽管当前已有众多肝细胞癌相关的研究，但由于技术和样本量的限制，依然没有发现明确具有普遍意义的基因突变。新一代测序技术从全基因组水平上为肝细胞癌的研究提供了一条新途径，能够使科研人员更好地认识肿瘤生物学，从而为新药研究及开发等奠定坚实的遗传学基础。
　　在研究中，科研人员分别对88例肝细胞癌患者（其中81例HBV阳性和7例HBV阴性）的肿瘤组织和癌旁组织进行了全基因组测序。通过对全基因组范围内的单碱基变异（SNV）、拷贝数变异（CNV）、插入缺失（Indel）、结构变异（SV）以及HBV整合位点进行检测，发现了一系列与HBV介导的肝细胞癌发生、发展相关的基因突变及相关信号通路变化：WNT/β-catenin和JAK/STAT信号通路是肝细胞癌发生过程中的两条关键性通路。在其他类型癌症中，普遍存在的是EGFR、PI3K和MAPK信号通路的变化，而在肝细胞癌中所发现的WNT/β-catenin和JAK/STAT这两条不同于其他的信号通路，可能是一些靶向治疗方法在其他癌症中能够发挥作用，而在肝细胞癌中无法奏效的原因所在。这为日后的肝细胞癌靶向药物的开发奠定了分子基础。
　　此外，研究鉴定出一系列与肝细胞癌发生相关的基因，其中β-catenin基因是最易发生突变的致癌基因，TP53基因是最易发生突变的抑癌基因。该研究还发现了一些普遍存在的活化驱动突变。比如，JAK1基因活化突变，可导致下游一系列信号的激活，从而引发肝细胞癌。该活化基因的发现，为肝细胞癌的治疗提供了一条途径，即现在多用于白血病和风湿性关节炎的治疗药物Tasocitinib和Ruxolitinib等JAK1酶抑制剂在肝细胞癌的临床治疗中具有潜在价值。
　　华大基因该项目负责人郑汉城表示：“肝癌在目前所有的癌症治疗中最为棘手。这项研究用全基因组测序鉴定出一系列肝细胞癌相关的基因和通路，有助于更好地理解肿瘤发生的分子机制，并为日后肝癌的分子诊断、治疗提供了新思路。”（刘钫  张佳）

（责任编辑：秋彤）