——专家建议采用早期积极预防和经验性治疗

□ 本报记者  朱国旺

　　近年来，在血液、呼吸、感染和ICU领域，侵袭性真菌感染（IFI）的患病率呈现逐年攀升态势，因其早期诊断困难，进展迅速，病死率极高而成为临床关注的新焦点。在日前由中国医师协会主办、安斯泰来制药（中国）有限公司协办的“第一届侵袭性真菌感染多学科专家交流峰会”上，相关领域专家表示，由于诊断困难、药物品种有限等因素，侵袭性真菌感染的治疗难度很大；对侵袭性真菌感染，临床上需早期积极预防和采用经验性治疗。
　　发病率上升与抗菌药过度使用有关
　　侵袭性真菌感染是指由病原真菌侵犯内脏器官及皮下组织所引起的深部真菌感染，真菌侵入人体内，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应。近20余年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、广谱抗菌药及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染的患病率呈显著上升趋势。侵袭性真菌感染的易感人群为免疫力低下患者，多发生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染领域。
　　侵袭性真菌感染发生的原因与抗菌药过度使用有关。据中华医学会呼吸学分会主任委员王辰教授介绍，目前全球均存在抗菌药物过度使用的现象，而我国似乎更为严重。越来越多的细菌产生耐药性，不仅使得原来有效的抗菌药物作用失效，还易引发因菌群失衡带来的侵袭性真菌感染疾病。因此，对于抗菌药物的严格控制，不仅可以遏制耐药细菌的出现，避免超级细菌的发生，也可以减少因菌群失衡导致的侵袭性真菌感染的发生风险。这不仅需要医学界的努力，也需要患者的理解。
　　建议积极预防和经验性治疗
　　据介绍，自1958年开始使用的治疗侵袭性真菌感染药物两性霉素B，到最新一代的棘白菌素类药物，抗真菌药物的发展历史不过50余年，在品种的选择上，与品种繁多的抗细菌药物相比非常有限。由于此类疾病多发生于免疫受损患者，而且真菌常已侵入体内的组织和器官，治疗难度大，治愈率低，且极易造成患者死亡。北京协和医院感染内科王爱霞说，侵袭性真菌感染的发病率越来越高，而诊断又一直存在难度，很难做到百分之百的确诊，患者绝大多数又存在免疫功能低下，治疗稍有延误，就会使死亡率增加。中国医师协会血液分会会长黄晓军教授指出，目前临床多推荐采用早期积极预防和经验性治疗来降低其发生率和死亡率。
　　根据一份针对不同学科医生的问卷调查结果显示，对于侵袭性真菌感染的菌种，白色念珠菌和曲霉菌占绝大多数。中华医学会血液学分会主任委员沈志祥教授说，在血液科，曲霉菌感染在近几年明显增高，这类疾病的预后差，死亡率高。１０多年前由于认识不足，缺乏广谱抗真菌药，很多白血病患者死于血液真菌感染，而医生却认为死于白血病。近年来，随着抗真菌药物的发展和认识水平的提高，死于曲霉菌等真菌感染的患者明显减少。黄晓军建议，对侵袭性真菌感染患者需采用预防性治疗，同时需谨慎考虑药物安全性问题。棘白菌素类药物主要作用于真菌细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，因而药物的毒副作用小，安全性高；对于一些肝肾功能不全的患者可建议使用棘白菌素类药物给予治疗。
　　专家表示，抗真菌治疗需要考虑患者个体状况，选择安全性高，对肝肾等脏器损害小，药物间相互作用少的抗真菌药物。中华医学会重症医学分会候任主任委员于凯江教授告诉记者，念珠菌血症目前已跃居院内血行感染死亡率的第1位。美国指南推荐此类患者可采用棘白菌素类药物作为首选治疗方案；对于重度和重症患者或最近使用过唑类药物治疗的患者也推荐使用棘白菌素类药物给予治疗。
　　专家还表示，侵袭性真菌感染比细菌感染的治疗时间要长，经验性治疗需１４天左右。
　　用药剂量应灵活
　　对于抗真菌药剂量的选择，复旦大学抗生素研究所常务副所长王明贵认为应参考指南，但也不一定完全遵循指南，要在指南的基础上灵活用药，根据患者病情轻重，对药物的敏感性，进行灵活调整。如治疗口腔念珠菌感染剂量可以小一些，而血流感染的剂量则要大一些；预防用药剂量小一些，治疗用药剂量大一些。
　　中国药学会药物临床评价研究专业委员会主任委员王睿教授则认为，在剂量的把握上首先是依据说明书；其次是参考指南；第三是个体化用药；第四是根据药物代谢动力学(PK)和药物效应动力学(PD)特点。对于浓度依赖型药物，应每天1次给药，根据感染严重程度，致病原的敏感性确定剂量。
　　增加药物剂量是否能增加疗效？王睿说，对抗真菌药，要注意ＰＫ/ＰD和临床疗效的关系。不同的抗真菌药物作用机制不同，有些药物的杀菌作用为时间依赖型，即作用强度随给药时间的延长而增加；而有些药物为浓度依赖型，即作用强度随着给药剂量和血药浓度的增加而增加，因此抗真菌治疗需要考虑药物的抗菌谱、给药时间和剂量等问题。对于像多烯类、棘白菌素类药物，属于浓度依赖型，杀菌浓度和剂量成正比，剂量越大，效果越好；但像三唑类药物，属于时间依赖型，并不是剂量越大效果越好，而是要考虑药物和真菌接触时间。因此，应根据ＰＫ/ＰD决定药物剂量和使用时间。
　　联合用药要慎重
　　侵袭性真菌感染的抗真菌药是否需要联合使用？联合用药是否比单药疗效更好？这是引起很多医生争论的问题。王明贵说，决定是否要联合用药，首先要明确三点。其一，病情是否需要联合用药？对于感染重、免疫功能差、局部药物浓度低的患者，确实需要联合用药。其二，不同药物的联用，不良反应是否增加？其三，联合用药效果是否明确？如曲霉菌和隐球菌感染，采用两性霉素Ｂ加氟胞嘧啶联合应用的效果是确定的；但也有不确定的，如化疗后白细胞计数很低甚至为零时，抗真菌药联用可能有用，但证据不多，联合用药比不联合效果更好的临床研究还是不够。王睿则提出，第一，抗真菌药是否联合应用应根据病情需要；第二，采用不同机制的药物联合使用可能会好一些；第三，联合用药需要有体外试验、动物实验或临床试验的证据；第四，联合用药不应该增加不良反应。
　　北京医院呼吸与危重症医学科主任孙铁英教授说，现在的主流观点认为病情很重、广泛耐药的患者，如果对单药耐受较差，还是应该推荐联合用药。沈志祥说，不是每个患者都需要联合用药，如果确定是真菌感染，单药治疗3~5天后无效，应考虑联合用药。于凯江认为，ＩＣＵ的患者一般都病情复杂，如果确定是真菌感染，病情非常严重，联合用药是可选的。
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　　抗真菌药包括浅表抗真菌药和深部抗真菌药。深部抗真菌药包括多烯类（如两性霉素B及其衍生物）、氟胞嘧啶、三唑类（如氟康唑、伊曲康唑、伏康唑）和棘白菌素类（如米卡芬净、卡泊芬净）。

（责任编辑：秋彤）