□ 横  颜

　　编者按
　　近10多年来，“替尼”类药物（酪氨酸激酶抑制剂，PTKs）一直是药物研发的热点，目前这类药物在肿瘤及非肿瘤领域（银屑病关节炎、哮喘等）均有着重要作用。目前，全球约有20多个“替尼”类药物获批，而处于Ⅲ期临床阶段的此类药物也有20余个。本版将陆续简单介绍目前国内外获批和处于Ⅲ期临床的“替尼”类药物。
　　截至今年6月底，国内获批上市的“替尼”类药物共有11个，分别介绍如下：
　　伊马替尼（Imatinib）  该药由诺华公司开发，是全球第一个上市的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制BCR ABL。该药2001年5月经优先审评通道获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病（CML）患者；2002年4月，在我国进口上市，商品名格列卫。目前该药在美国共获批了10个适应证，是很多肿瘤疾病的一线用药，但靶点单一，易产生耐药性。而正是因其适应证广且易耐药，才使得后续研发的大部分“替尼”类药物都要在伊马替尼耐药或不耐受的基础上才可以使用。
　　吉非替尼（Gefitinib）  该药由阿斯利康公司开发，是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，同时也是第一个EGFR抑制剂，用于治疗既往接受过化疗（主要是铂类和多西他赛）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2003年5月，该药经优先审评通道获FDA批准上市，并于2004年12月由阿斯利康在我国进口上市，商品名易瑞沙。
　　厄洛替尼（Erlotinib）  该药由OSI Pharmaceuticals Inc开发，也是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2004年11月经优先审评通道获FDA批准上市，目前在美国有4个适应证：外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的NSCLC患者的一线治疗；接受了4个周期以铂类药物为主的一线化疗药物后无进展的局部晚期或转移性NSCLC患者的维持治疗；既往接受至少一次化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者；与吉西他滨联合用于局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。该药于2006年4月由罗氏制药在我国进口上市，商品名特罗凯。
　　舒尼替尼（Sunitinib）  该药由辉瑞公司开发，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时也是目前已知的作用靶点最多的靶向抗肿瘤药物之一，具有广谱的抗肿瘤活性。2006年1月，该药经优先审评通道获FDA批准上市，用于治疗不能耐受伊马替尼或伊马替尼治疗出现进展的转移性胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌，以及进展性高分化型且无法手术切除的局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者。2007年10月该药由辉瑞公司在我国进口上市，商品名索坦。
　　达沙替尼（dasatinib）  该药由百时美施贵宝公司开发，对BCR-ABL、SRC激酶家族、c-KIT、EPHA2以及PDGFR β均有抑制作用。该药被FDA授予“孤儿药”称号，并于2006年6月经过FDA优先审评通道批准上市，用于治疗新诊断的慢性期、Ph+的成人CML患者；慢性期、加速期、骨髓或淋巴危象期、Ph+且对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的成人CML患者；对既往治疗耐药或不耐受且Ph+的成人急性淋巴细胞白血病（CLL）患者。该药2011年9月由百时美施贵宝公司在我国进口上市，商品名施达赛。
　　拉帕替尼（Lapatinib）  该药由葛兰素史克公司开发，是EGFR和人类表皮生长因子受体2（HER2）的双重抑制剂。2007年3月，该药经优先审评通道获FDA批准上市，主要与卡培他滨联用治疗HER2过表达，且既往接受一种蒽环类、一种紫杉烷和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者；或与来曲唑联用治疗雌激素受体阳性、HER2过表达，且适合激素治疗的绝经后转移性乳腺癌患者。该药2013年1月由葛兰素史克公司在我国进口上市，商品名泰立沙。
　　尼洛替尼（Nilotinib）  该药由诺华公司开发，是一种BCR ABL酪氨酸激酶抑制剂。该药被FDA授予“孤儿药”称号，并于2007年10月获批上市，用于治疗新诊断的慢性期、Ph+的成人CML患者，以及慢性期和加速期、Ph+且对包括伊马替尼在内的既往治疗耐药或不耐受的成人CML患者。该药2009年7月由诺华公司在我国进口上市，商品名达希纳。
　　埃克替尼（Icotinib）  该药是一种高效特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由我国浙江贝达药业开发，用于治疗局部晚期或转移性NSCLC患者。该药2011年在我国上市，商品名凯美纳。
　　克唑替尼（Crizotinib）  该药由辉瑞公司开发，能抑制多种受体酪氨酸激酶，包括间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-Met、肝细胞生长因子受体（HGFR）、ROS1（c-ros）以及RON。该药被FDA授予“孤儿药”称号，并于2011年8月经过FDA优先审评通道批准上市，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC。2013年1月，该药由辉瑞公司在我国进口上市，商品名赛可瑞。
　　阿帕替尼（Apatinib）  该药由我国恒瑞制药开发，是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2酪氨酸激酶抑制剂。该药2014年获国家食药监管总局（CFDA）批准，商品名艾坦，用于治疗既往至少接受过两种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
　　阿昔替尼（Axitinib）  该药由辉瑞公司开发，能抑制VEGFR-1、VEGFR-2以及VEGFR-3这3种受体酪氨酸激酶。2012年1月，该药获FDA批准上市，用于治疗既往接受一种系统治疗失败的晚期肾细胞癌患者。今年4月，辉瑞公司的阿昔替尼获准在我国进口上市，商品名英立达。
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　　蛋白酪氨酸激酶（简称酪氨酸激酶，PTKs）是一类催化三磷酸腺苷（ATP）上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，调控体内一系列的细胞信号传导。体内的PTKs包括受体酪氨酸激酶（RTKs）和可溶性胞质酪氨酸激酶（也称非受体酪氨酸激酶），前者是PTKs的主要组成部分。目前，哺乳动物体内共被鉴别出超过58种RTKs，主要有以下5个家族：胰岛素受体家族、表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族。此外，还有近10个非受体酪氨酸激酶家族，如ABL家族、JAK家族、SRC家族等。这些PTKs在正常细胞的调节、通讯和发育生物学方面，起着十分重要的作用。

（责任编辑：秋彤）