□ 张石革

　　现代循证医学研究证实，很多药物的吸收、疗效、毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药，可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全和经济。同时，通过提供药学服务和监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。
　　我国传统医著中早有“子午流注”之说：人体气血盛衰一日中有着变化规律，心功能于午时(11～13时)最强，子时(23～1时)最弱；肾功能在酉时(17～19时)最强，卯时(5～7时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。《素问·脏气法时论》指出：“肝病者，平旦慧，下哺甚”，就是说患肝病的人，在早晨精神清爽，傍晚病就加重，到半夜便安静下来。
　　人体生物的周期性(bioperiodicity)
　　人体的功能和状态伴随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律，circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm)。各种生物的生命活动均具有时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、血尿酸、基础代谢率、内分泌等与昼夜、季节变化都有一定的关系，药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。其实心情、活力也有周期性。如正常人的体温为37℃左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为37.5℃，口腔温度比直肠低0.3℃～0.5℃，而腋下又比口腔低0.3℃～0.5℃。体温在一日内会发生一定波动，如清晨2～6时体温最低，早7～9时逐渐上升，下午4～7时最高，继而下降，昼夜温差不会超过1℃。人体皮质醇的分泌高峰在早晨、谷值在午夜，库欣综合征和阿狄森病均与皮质激素含量直接相关，库欣综合征患者在晨起后有1次高峰，持续24小时；而阿狄森病者皮质醇浓度在每晚处于低水平，维持较长时间。
　　人体的生物钟  人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。肝脏借助于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶合成胆固醇时间多在夜间0～3时；血小板的活性和双相聚集性增强多在上午6～9时；胃酸分泌在早晨5～11时最低，下午2时～次晨2时最高；胰岛β细胞每日分泌胰岛素约50IU，晨始升高，午后达峰，凌晨跌至低谷，同时与进餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血浆浓度由20μIU/ml升至50～150μIU/ml；糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午7～10时为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0时为低潮，这是由促皮质激素昼夜节律所引起的；肾素、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、醛固酮分泌多在早晨6～8时,脑脊髓液肾上腺素分泌在早晨9～15时，同时自主神经肾上腺素a受体活性于晨起6时后开始升高；血压于9～10时达峰(每日首峰)；心肌缺血主峰发生在早晨6～12时,次峰18～24时，尤以第一主峰危害大；糖尿病患者通常在早晨5～9时血糖、尿糖水平升高，11时达峰，所需胰岛素剂量大，同时此时人体对胰岛素最为敏感。
　　疾病的生物节律  心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作峰时均在上午6～12时。其中不稳定型心绞痛发作峰时为6～12时，慢性稳定型心绞痛的发作峰时为10～11时。上午6～11时冠状动脉血流量明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。一项纳入703例患者的研究发现，心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于9～10时达峰。
　　心绞痛（稳定型或不稳定型心绞痛)发作，均具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从凌晨0～6时发作次数最少，早晨6时后增多，10～12时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。
　　哮喘患者呼吸道阻力增高，通气功能下降，呈昼夜节律性变化，一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨0～2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷浓度、肾皮质激素浓度低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时。
　　肢端肥大症与生长激素(Growth Hormones,GH)的分泌过度有关，一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时，血浆中的GH大幅度增加，白日处于稳定低水平，肢端肥大症者觉醒期的GH浓度虽低于睡眠期，但仍保持较高水平，特别是在入睡前GH开始持续增加，约在早晨达峰，使GH总分泌量远远高于正常人。
　　肿瘤细胞于上午10时生长和分裂最快，第二生长高峰在22～23时；人正常骨髓细胞增值高峰在早晨8时～下午4时；恶性淋巴瘤的增值高峰在凌晨0～4时。（上）

（责任编辑：秋彤）